Вориностат для профилактики болезни «трансплантат против хозяина» у детей, подростков и молодых людей, перенесших аллогенную трансплантацию крови и костного мозга

Критерии включения:

• Предполагаемый пациент для аллогенной ТКМ по поводу злокачественных гематологических заболеваний. Пациент с поражением ЦНС в анамнезе подходит, если заболевание ЦНС находится в стадии ремиссии на момент рассмотрения вопроса об исследовании.
• Донор и реципиент должны иметь HLA-совпадение (8/8 HLA-A, -B, -C и -DRB1) или гаплоидентичное совпадение (в соответствии с критериями протокола). Для всех аллелей требуется типирование с высоким разрешением.

• Диагнозы, которые должны быть включены:

  1. Острый лейкоз в стадии ремиссии. Ремиссия определяется как отсутствие бластов в периферическом кровообращении на момент включения, < 5% бластов в костном мозге и отсутствие экстрамедуллярного заболевания, включая поражение ЦНС.
  2. Хронический миеологенный лейкоз (ХМЛ) в первой или последующей хронической фазе, не отвечающий (или непереносимый) по крайней мере на два разных ингибитора тирозинкиназы. ХМЛ в фазе акселерации или бластной фазы (ХМЛ-АП/ВР) подходят без требования неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназы, но должны быть в состоянии ремиссии на момент включения. Ремиссия определяется как отсутствие бластов в периферическом кровообращении на момент включения в исследование.
  3. Миелодиспластический синдром (МДС) с промежуточным или высоким риском IPSS или эквивалентной оценкой IPSS с <10% бластов в костном мозге.
  4. Зрелые В-клеточные злокачественные новообразования (включая мантийноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, неходжкинская лимфома, если не указано иное). Субъекты должны были отказаться от стандартных вариантов лечения, прежде чем они будут признаны подходящими для участия в этом испытании.
• Субъекты в возрасте от 3 до 39 лет
• Оценка по шкале Лански/Карнофски 70 % и выше.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Субъекты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга (как определено в протоколе).
• Способность принимать пероральные препараты и готовность соблюдать режим вориностата
• Для женщин с репродуктивным потенциалом и мужчин: влияние вориностата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что ингибиторы гистондеацетилазы, а также другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании (например, ингибитор кальциневрина [такролимус или циклоспорин], метотрексат, микофенолат и циклофосфамид), известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Женщины должны продолжать использовать противозачаточные средства в течение как минимум 6 месяцев после окончания терапии, а мужчины должны продолжать использовать противозачаточные средства в течение 3 месяцев после завершения приема вориностата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования
• Для когнитивной оценки и исследовательской корреляционной части исследования качества жизни, о котором сообщают пациенты, испытуемые и лица, осуществляющие уход, должны говорить, читать и понимать по-английски. Субъекты, которые слишком молоды, чтобы читать, должны понимать и говорить по-английски в соответствии с возрастом. Субъекты, которые не говорят, не читают и не понимают по-английски, но удовлетворяют всем остальным критериям включения, могут по-прежнему участвовать в исследовании, но не будут проходить когнитивную часть и часть QOL.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые не являются кандидатами на аллогенную ТКМ на основании текущих руководящих принципов клинической практики программы ТКМ местного учреждения. Критерии функции органов будут использоваться в соответствии с текущими рекомендациями по клинической практике программы ТКМ местного учреждения. Не будет никаких ограничений для участия в исследовании на основании гематологических параметров.
• Наличие антидонорских антител к HLA (согласно критериям протокола).
• Субъекты, включенные в другое исследование по лечению или профилактике РТПХ.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с вориностатом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Субъекты, все еще получающие терапию по поводу предполагаемой или доказанной инфекции, имеют право на участие при наличии четких доказательств (рентгенографические данные и/или результаты посева) того, что инфекция хорошо контролируется. Субъекты, находящиеся на лечении от инфекции, будут зачислены только после получения разрешения от PI.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку вориностат является ингибитором гистоновой деацетилазы с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери вориностатом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение вориностатом. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Субъекты с признаками серопозитивности к ВИЧ и/или положительного результата анализа ПЦР, серопозитивности к HTLV1/HTLV2. Безопасность аллогенной ТГСК для этой популяции еще не установлена.
• Субъекты с положительным результатом ПЦР на гепатит B или гепатит C. Реактивация гепатита после миелосупрессивной терапии может привести к фатальным осложнениям.
• Субъекты с синдромом удлиненного интервала QTc в анамнезе.
• Субъекты, ранее получавшие лечение таким препаратом, как вориностат (т. е. вальпроевая кислота) в течение последних 30 дней.
• Субъекты с документально подтвержденными когнитивными нарушениями до включения в это исследование (диагноз слабоумия, легкие когнитивные нарушения или другие неврологические заболевания, влияющие на когнитивные функции) исключаются только из части исследования, посвященной оценке когнитивных функций.