Vorinostat per la prevenzione delle malattie del trapianto contro l'ospite in bambini, adolescenti e giovani adulti sottoposti a trapianto allogenico di sangue e midollo

Criterio di inclusione:

• Un potenziale paziente per BMT allogenico per condizioni ematologiche maligne. Un paziente con anamnesi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale è idoneo se la malattia del sistema nervoso centrale è in remissione al momento dell'esame dello studio.
• Il donatore e il ricevente devono avere una corrispondenza HLA (8/8 HLA-A, -B, -C e -DRB1) o una corrispondenza aploidentica (in base ai criteri del protocollo). La tipizzazione ad alta risoluzione è richiesta per tutti gli alleli.

• Diagnosi da includere:

  1. Leucemia acuta in remissione. La remissione è definita come assenza di blasti nella circolazione periferica al momento dell'arruolamento, <5% di blasti nel midollo osseo e assenza di malattia extramidollare, compreso il coinvolgimento del SNC.
  2. Leucemia mieloide cronica (LMC) nella prima o successiva fase cronica che non risponde (o è intollerante) ad almeno due diversi inibitori della tirosin-chinasi. La LMC in fase accelerata o blastica (LMC-AP/BP) è ammissibile senza obbligo di fallimento della terapia con inibitori della tirosin-chinasi, ma deve essere in remissione al momento dell'arruolamento. La remissione è definita come l'assenza di blasti nella circolazione periferica al momento dell'arruolamento,
  3. Sindrome mielodisplastica (MDS) con IPSS a rischio intermedio o alto o punteggio IPSSR equivalente con <10% di blasti nel midollo osseo.
  4. Tumori maligni a cellule B mature (inclusi linfoma mantellare, linfoma follicolare. Linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma non Hodgkin non altrimenti specificato). I soggetti dovrebbero aver estinto le opzioni standard di cura prima di essere considerati idonei per questo studio
• Soggetti di età compresa tra 3 e 39 anni
• Punteggio Lansky/Karnofsky Performance Scale del 70% o superiore
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo (come definito nel protocollo)
• Capacità di assumere farmaci per via orale ed essere disposti ad aderire al regime vorinostat
• Per le donne con potenziale riproduttivo e gli uomini: gli effetti di vorinostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori dell'istone deacetilasi e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio (ad es. inibitore della calcineurina [tacrolimus o ciclosporina], metotrexato, micofenolato e ciclofosfamide) sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Le donne devono continuare a usare contraccettivi per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia e gli uomini devono continuare l'uso di contraccettivi per 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di vorinostat.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello Studio
• Per la valutazione cognitiva e la parte correlativa esplorativa della QOL riferita dal paziente dello studio, i soggetti e il caregiver devono parlare, leggere e comprendere l'inglese. I soggetti troppo giovani per leggere devono essere in grado di comprendere e parlare inglese, in modo appropriato all'età. I soggetti che non parlano, leggono e comprendono l'inglese ma soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione possono comunque partecipare allo studio ma non completeranno le parti cognitive e QOL.

Criteri di esclusione:

• - Soggetti che non sono candidati per un BMT allogenico in base alle attuali linee guida di pratica clinica del programma BMT istituzionale del sito locale. I criteri di funzionalità degli organi saranno utilizzati secondo le attuali linee guida per la pratica clinica del programma BMT istituzionale del sito locale. Non ci saranno restrizioni all'ingresso nello studio in base a parametri ematologici.
• Presenza di anticorpi HLA anti-donatore (secondo i criteri del protocollo).
• Soggetti che sono arruolati in un altro studio di trattamento o prevenzione della GVHD.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a vorinostat.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. I soggetti ancora in terapia per infezione presunta o provata sono idonei a condizione che vi sia una chiara evidenza (reperti radiografici e/o risultati colturali) che l'infezione sia ben controllata. I soggetti in cura per infezione verranno arruolati solo dopo l'autorizzazione del PI.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché vorinostat è un agente inibitore dell'istone deacetilasi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con vorinostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con vorinostat. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Soggetti con evidenza di sieropositività HIV e/o test PCR positivo, sieropositività HTLV1/HTLV2. La sicurezza del trapianto allogenico non è ancora ben stabilita per questa popolazione.
• Soggetti con evidenza di positività PCR per epatite B o epatite C. La riattivazione dell'epatite dopo la terapia mielosoppressiva può portare a complicanze fatali.
• Soggetti con una storia di sindrome del QTc prolungato.
• Soggetti che hanno avuto un precedente trattamento con un farmaco come vorinostat (cioè acido valproico) negli ultimi 30 giorni.
• I soggetti con prove documentate di compromissione cognitiva prima dell'arruolamento in questo studio (diagnosi di demenza, lieve compromissione cognitiva o altre malattie neurologiche che incidono sulla cognizione) sono esclusi solo dalla parte di valutazione cognitiva dello studio.