Niedrig dosierte kathetergesteuerte Thrombolyse bei akuter Lungenembolie (BETULA)

Methoden 2.1 Studiendesign Die Studie ist eine offene, randomisierte, monozentrische Studie. Patienten (n=60) mit akuter Lungenembolie mit mittlerem bis hohem Risiko, die mittels Computertomographie-Lungenangiographie (CTA) diagnostiziert wurde, werden zum Zeitpunkt der Diagnose mit unfraktioniertem Heparin (UFH) behandelt und innerhalb von 48 h im Verhältnis 1:1 auf einen Niedrigdosis-Katheter randomisiert gerichtete Thrombolyse oder Fortsetzung der UFH. Der primäre Endpunkt ist die Verbesserung des rechts-links-ventrikulären Verhältnisses (RV/LV-Verhältnis), bewertet durch CTA 24 Stunden (±2 h) nach der Randomisierung. Sekundäre Endpunkte sind die 30-Tage-Sterblichkeit, die Verringerung der Thrombuslast, bewertet durch CTA, die Dauer des Krankenhausaufenthalts und rezidivierende Lungenembolie. Die Sicherheit wird als geringfügige und größere Blutung überwacht.

2.2 Patienten Patienten kommen für die Aufnahme in Frage, wenn sie alle Einschluss- und keines der Ausschlusskriterien erfüllen und ihr schriftliches Einverständnis nach Aufklärung geben

2.2.1 Rekrutierung und Einverständniserklärung Patienten, die mit akuter Lungenembolie in einem Krankenhaus in der Region Midt aufgenommen werden, werden am Tag der Aufnahme von einem örtlichen Prüfer auf ihre Eignung für die Aufnahme in die Studie untersucht. Der örtliche Prüfer wird dann den PI kontaktieren, der sicherstellt, dass der Patient für die Aufnahme in Frage kommt. Alle Patienten, die für eine mögliche Aufnahme überwiesen werden, werden als gescreent registriert. Wenn für die Aufnahme in Frage kommt, wird der örtliche Prüfer dem Patienten die mündlichen und schriftlichen Studieninformationen geben. Der Ermittler vor Ort bemüht sich nach besten Kräften, Unterbrechungen zu vermeiden, und das Personal wird entsprechend informiert, um möglichst wenige Unterbrechungen während der mündlichen Information zu gewährleisten. Während der mündlichen Aufklärung wird der Patient darüber aufgeklärt, dass es möglich ist, einen Gutachter hinzuzuziehen. Nach mündlicher und schriftlicher Information erhält der Patient mindestens 1/2 Stunde und bis zu 8 Stunden Bedenkzeit, bevor er sein Einverständnis gibt. Der Patient wird auch darüber informiert, dass er seine Einwilligung jederzeit widerrufen kann.

2.2.2 Nutzen, Risiko und Sicherheit Die in diese Studie eingeschlossenen Patienten werden mit dem höchsten bekannten Behandlungsstandard für ihre akute LE behandelt. Bei einer Randomisierung zur konventionellen Behandlung (UFH) gibt es keinen offensichtlichen Nutzen für den einzelnen Patienten in Bezug auf die Behandlung, aber die zusätzliche Diagnostik kann dem behandelnden Arzt helfen, seine Standardbehandlung zu optimieren. Für Patienten, die zu CDT randomisiert wurden, besteht ein potenzieller Nutzen der Behandlung aufgrund einer schnelleren Entfernung der Thrombusmasse in den Pulmonalarterien. Der größte Vorteil dieser Studie ist für zukünftige Patienten mit akuter PE, da diese Studie zukünftige Entscheidungen in Bezug auf die Behandlung mit CDT oder UFH unterstützen wird. Sicherheit wird in Abschnitt 12 behandelt.

2.2.3 Patientenabbruch und -substitution Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, aber die Studie (aus beliebigen Gründen) vor ihrem Follow-up-CTA 24 Stunden nach der Behandlung abbrechen, werden von der endgültigen Datenanalyse ausgeschlossen und durch einen neuen Studienpatienten ersetzt. Daten von Patienten, die (aus welchem ​​Grund auch immer) nach ihrer 24-stündigen CTA-Nachsorge abbrechen, werden in die endgültige Analyse einbezogen. Daten von Patienten, die ihre Einwilligung zur Studienteilnahme widerrufen, werden ausgeschlossen und durch einen neuen Studienpatienten ersetzt, wenn die Studie zum Zeitpunkt des Widerrufs noch läuft.

2.3 Behandlung und Randomisierung 2.3.1 Randomisierung Nach Studieneinschluss werden die Patienten in die Abteilung für Kardiologie des Universitätskrankenhauses Aarhus verlegt. Dann werden die Patienten randomisiert, um die UFH mit oder ohne CDT fortzusetzen. Patientendaten werden im Online-Fallberichtsformular (CRF) registriert, das in einer RedCap-Datenbank gehostet wird, und das RedCap-Datenbanktool für die Randomisierung wird für die Randomisierung zur Behandlung verwendet. Die aufgezeichneten Variablen sind in Anhang 1 aufgeführt.

2.6 Statistik Eine frühere ähnliche Studie mit ultraschallunterstützter CDT (10-20 mg rt-PA über 15 Stunden) im Vergleich zu UFH ULTIMA ergab eine Verbesserung des RV/LV-Verhältnisses von -0,3 (SD, 0,2) gegenüber -0,03 (SD, 0,16) mit UFH allein. Und die OPTALYSE(6)-Studie fand eine Verbesserung des RV/LV-Verhältnisses von -0,46 (kein SD gemeldet, nur Abstract veröffentlicht) bei Verwendung von 4/8 mg rt-PA über 2 Stunden. Unter Verwendung des konservativsten Ergebnisses aus den vorherigen Studien mit einer RV/LV-Differenz von 0,17 zwischen den Gruppen und einer SD aus einer aktuellen unveröffentlichten PE-Studie unserer Einrichtung von 0,3, einer Power von 0,8 und einem Signifikanzniveau von 0,05 wird die Stichprobengröße berechnet 21 Patienten in jeder Behandlungsgruppe. Basierend auf dieser Power-Berechnung planen wir den Einschluss von insgesamt 60 1:1 randomisierten Patienten mit einer Zwischenanalyse nach Einschluss von 42 Patienten. Alle Daten mit dichotomem Ergebnis werden mit dem Fisher's Exact Test analysiert. Der Vergleich kontinuierlicher Daten zwischen den Gruppen wird unter Verwendung des zweiseitigen ungepaarten t-Tests oder des Wilcoxon-Rangsummentests verglichen. Der gruppeninterne Vergleich fortlaufender Daten erfolgt mit dem zweiseitigen gepaarten t-Test und ordinalen Daten mit dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test. Ordinale Daten zwischen den Gruppen werden unter Verwendung eines Chi-Quadrat-Tests analysiert. Die Daten werden als Behandlungsabsicht analysiert.