Nízkodávková řízená trombolýza pro akutní plicní embolii (BETULA)

Metody 2.1 Návrh studie Studie je otevřená, randomizovaná, studie s jedním centrem. Pacienti (n=60) s akutní středně-vysokorizikovou akutní plicní embolií diagnostikovanou počítačovou tomografickou plicní angiografií (CTA) budou v době diagnózy léčeni nefrakcionovaným heparinem (UFH) a randomizováni v poměru 1:1 během 48 hodin do katétru s nízkou dávkou řízená trombolýza nebo pokračování UFH. Primárním cílem je zlepšení poměru pravé a levé komory (RV/LV ratio) hodnocené pomocí CTA 24 hodin (±2h) po randomizaci. Sekundárními cílovými parametry jsou 30denní mortalita, snížení trombové zátěže hodnocené pomocí CTA, délka hospitalizace a recidivující PE. Bezpečnost bude sledována jako malé a velké krvácení.

2.2 Pacienti Pacienti mají nárok na zařazení, pokud uplatní všechna kritéria pro zařazení a žádné z vylučovacích kritérií a dají svůj informovaný písemný souhlas.

2.2.1 Nábor a informovaný souhlas Pacienti přijatí do nemocnice v regionu Midt s akutní plicní embolií budou v den přijetí vyšetřeni na způsobilost k zařazení do studie místním zkoušejícím. Místní zkoušející se poté spojí s PI, který zajistí, že pacient je způsobilý k zařazení. Všichni pacienti doporučení k případnému zařazení budou registrováni jako screenovaní. Pokud je to vhodné pro zařazení, místní zkoušející poskytne pacientovi ústní a písemné informace o studii. Místní vyšetřovatel udělá vše, co je v jeho silách, aby se vyhnul přerušením a personál bude odpovídajícím způsobem informován, aby bylo zajištěno co nejméně přerušení během ústních informací. Pacient bude informován, že při ústní informaci je možné mít hodnotitele. Po ústní a písemné informaci bude pacientovi poskytnuta minimálně 1/2 hodiny a až 8 hodin na rozmyšlenou, než dá svůj souhlas. Pacient bude také informován, že svůj souhlas může kdykoli odvolat.

2.2.2 Přínos, riziko a bezpečnost Pacientům zařazeným do této studie bude při jejich akutní PE léčena nejvyšší známá úroveň péče. Pokud jsou randomizováni ke konvenční léčbě (UFH), neexistuje žádný zřejmý přínos pro jednotlivého pacienta s ohledem na léčbu, ale další diagnostika může pomoci ošetřujícímu lékaři optimalizovat jeho standardní léčbu. Pro pacienty randomizované k CDT existuje potenciální přínos léčby v důsledku rychlejšího odstranění hmoty trombu v plicních tepnách. Největší výhoda této studie je pro budoucí pacienty s akutní PE, protože tato studie pomůže budoucím rozhodnutím ohledně léčby CDT nebo UFH. Bezpečnost je popsána v části 12.

2.2.3 Přerušení a substituce pacienta Pacienti, kteří jsou zahrnuti do studie, ale přeruší (z jakékoli příčiny) před jejich následnou CTA 24 hodin po léčbě, budou vyloučeni z konečné analýzy dat a nahrazeni novým pacientem studie. Do konečné analýzy budou zahrnuta data od pacientů, kteří přerušili léčbu (z jakékoli příčiny) po jejich sledování 24 hodin CTA. Údaje od pacientů, kteří odvolali svůj souhlas s účastí ve studii, budou vyloučena a nahrazena novým pacientem ve studii, pokud studie v době zrušení stále probíhá.

2.3 Léčba a randomizace 2.3.1 Randomizace Po zařazení do studie budou pacienti převezeni na kardiologické oddělení Fakultní nemocnice Aarhus. Poté budou pacienti randomizováni k pokračování UFH s nebo bez CDT. Údaje o pacientech budou registrovány v online formuláři kazuistiky (CRF) hostovaném v databázi RedCap a pro randomizaci k léčbě bude použit databázový nástroj RedCap pro randomizaci. Zaznamenané proměnné jsou uvedeny v příloze 1.

2.6 Statistika Předchozí podobná studie využívající ultrazvukem asistovanou CDT (10-20 mg rt-PA po dobu 15 hodin) oproti UFH ULTIMA zjistila zlepšení poměru RV/LV o -0,3 (SD, 0,2) vs. -0,03 (SD, 0,16) se samotným UFH. A studie OPTALYSE(6) zjistila zlepšení poměru RV/LV o -0,46 (není hlášena SD, publikováno pouze abstrakt) při použití 4/8 mg rt-PA během 2 hodin. S použitím nejkonzervativnějšího výsledku z předchozích studií s rozdílem RV/LV 0,17 mezi skupinami a SD ze současné nepublikované studie PE z naší instituce 0,3, mocninou 0,8 a hladinou významnosti 0,05 je velikost vzorku vypočtena jako 21 pacientů v každé léčebné skupině. Na základě tohoto výpočtu síly plánujeme zahrnout celkem 60 pacientů randomizovaných 1:1 s interim analýzou po zařazení 42 pacientů. Všechna data s dichotomickým výsledkem budou analyzována pomocí rybářova exaktního testu. Meziskupinové srovnání kontinuálních dat bude porovnáno pomocí oboustranného nepárového t-testu nebo Wilcoxon rank sum testu. V rámci skupiny bude provedeno srovnání pokračujících dat pomocí oboustranného párového t-testu a ordinálních dat s Wilcoxonovým testem se znaménkem. Ordinální data mezi skupinami budou analyzována pomocí chí-kvadrát testu. Data budou analyzována jako záměr k léčbě.