Lågdos kateterriktad trombolys för akut lungemboli (BETULA)

Metoder 2.1 Studiedesign Studien är en öppen, randomiserad studie med ett enda centrum. Patienter (n=60) med akut medelhögrisk akut lungemboli diagnostiserade med datortomografi lungangiografi (CTA) kommer att behandlas med ofraktionerat heparin (UFH) vid diagnostillfället och randomiseras 1:1 inom 48 timmar till lågdos kateter riktad trombolys eller fortsättning av UFH. Primär endpoint är förbättring av höger-till-vänster kammarförhållande (RV/LV-förhållande) utvärderat med CTA 24 timmar (±2 timmar) efter randomisering. Sekundära effektmått är 30 dagars mortalitet, minskning av trombbelastning utvärderad med CTA, längd på sjukhusvistelse och återkommande PE. Säkerheten kommer att övervakas som mindre och större blödningar.

2.2 Patienter Patienter är berättigade till inkludering om de tillämpar all inkludering och inget av uteslutningskriterierna och ger sitt informerade skriftliga samtycke

2.2.1 Rekrytering och informerat samtycke Patienter som är inlagda på sjukhus i Region Midt med akut lungemboli kommer att undersökas för behörighet att ingå i prövningen av en lokal utredare på inläggningsdagen. Den lokala utredaren kommer sedan att kontakta PI som kommer att säkerställa att patienten är berättigad till inkludering. Alla patienter som remitteras för eventuell inkludering kommer att registreras som screenade. Om den är kvalificerad för inkludering kommer den lokala utredaren att ge den muntliga och skriftliga studieinformationen till patienten. Den lokala utredaren kommer att göra så gott som möjligt för att undvika avbrott och personalen kommer att informeras om detta för att säkerställa minsta möjliga avbrott under den muntliga informationen. Patienten kommer att informeras om att det är möjligt att ha en bedömare under den muntliga informationen. Efter muntlig och skriftlig information kommer patienten att ges minst 1/2 timme och upp till 8 timmar för reflektion innan sitt samtycke. Patienten kommer också att informeras om att de kan återkalla sitt samtycke när som helst.

2.2.2 Fördelar, risker och säkerhet Patienterna som ingår i denna studie kommer att behandlas med högsta kända standard för vård för sin akuta PE. Vid randomisering till konventionell behandling (UFH) finns det ingen uppenbar fördel för den enskilda patienten med avseende på behandlingen, men den extra diagnostiken kan hjälpa den behandlande läkaren att optimera sin standardbehandling. För patienter randomiserade till CDT finns det en potentiell fördel med behandling på grund av snabbare avlägsnande av trombmassa i lungartärerna. Den största fördelen med denna studie är för framtida patienter med akut PE, eftersom denna studie kommer att underlätta framtida beslut när det gäller behandling med CDT eller UFH. Säkerhet diskuteras i avsnitt 12.

2.2.3 Patientavbrott och substitution Patienter som ingår i studien men avbryter (valfri orsak) före deras uppföljning CTA 24 timmar efter behandlingen kommer att uteslutas från den slutliga dataanalysen och ersättas av en ny studiepatient. Data från patienter som avbryter behandlingen (valfri orsak) efter deras uppföljning 24 timmars CTA kommer att inkluderas i den slutliga analysen. Data från patienter som återkallar sitt samtycke till studiedeltagande kommer att exkluderas och ersättas av en ny studiepatient, om studien fortfarande pågår vid tidpunkten för tillbakadragandet.

2.3 Behandling och randomisering 2.3.1 Randomisering Efter inkludering i studien kommer patienter att överföras till kardiologiska avdelningen, Aarhus Universitetssjukhus. Därefter kommer patienter att randomiseras för att fortsätta UFH med eller utan CDT. Patientdata kommer att registreras i onlinefallsrapportformuläret (CRF) som finns i en RedCap-databas och RedCap-databasverktyget för randomisering kommer att användas för randomisering till behandling. Den registrerade variabeln finns listad i bilaga 1.

2.6 Statistik En tidigare liknande studie med ultraljudsassisterad CDT (10-20 mg rt-PA under 15 timmar) jämfört med UFH ULTIMA fann en förbättring av RV/LV-förhållandet på -0,3 (SD, 0,2) jämfört med -0,03 (SD, 0,16) med enbart UFH. Och OPTALYSE(6)-studien fann en förbättring av RV/LV-förhållandet på -0,46 (ingen SD rapporterad, endast abstrakt publicerad) med 4/8 mg rt-PA under 2 timmar. Med hjälp av det mest konservativa resultatet från de tidigare försöken med en RV/LV-skillnad på 0,17 mellan grupperna och SD från en aktuell opublicerad PE-studie från vår institution på 0,3, styrka 0,8 och en signifikansnivå på 0,05 beräknas urvalsstorleken vara 21 patienter i varje behandlingsgrupp. Baserat på denna effektberäkning planerar vi att inkludera totalt 60 patienter randomiserade 1:1 med en interimsanalys efter inkludering av 42 patienter. All data med dikotomt utfall kommer att analyseras med hjälp av fiskarens exakta test. Jämförelse mellan grupper av kontinuerliga data kommer att jämföras med det tvåsidiga oparade t-testet eller Wilcoxon ranksummetest. Inom grupp kommer jämförelser av fortsättningsdata att utföras med hjälp av det tvåsidiga parade t-testet och ordinaldata med Wilcoxon signed-rank test. Ordinaldata mellan grupper kommer att analyseras med hjälp av ett chi-kvadrattest. Data kommer att analyseras som avsikt att behandla.