Exploring Diuretics Effective Management in Acute Decompensated Heart Failure, EDEMA Trial (EDEMA)

Nach der Aufnahme wegen akuter dekompensierter Herzinsuffizienz und Sicherstellung der Eignung zur Teilnahme an der Studie werden die aufnehmenden Patienten anhand einer vorgefertigten Tabelle in 2 gleiche Gruppen randomisiert (A = Spritzen, B = Infusion): - Patienten, die dem Arm mit Frusemid-IV-Spritzen randomisiert wurden (Gruppe A) wird mit 80 mg Frusemid täglich begonnen (oder mindestens gleich ihrer vorherigen oralen Dosis, wenn sie mit >80 mg oralem Frusemid oder äquivalenten Dosen anderer Schleifendiuretika behandelt wurden). Die Dosis kann geändert werden, indem die Urinabgabe alle 3 Stunden beurteilt wird.

Patienten, die randomisiert dem Arm mit kontinuierlicher IV-Infusion (Gruppe B) zugewiesen wurden, erhalten täglich 84 mg Frusemid (40 mg Bolus, gefolgt von einer anfänglichen Infusionsrate von 2 mg/Stunde). Ein zusätzlicher Bolus und/oder eine Änderung der Infusionsrate sind nach Beurteilung der Urinabgabe innerhalb von 3 Stunden zulässig. Das gleiche Regime würde für mindestens 72 Stunden oder mehr als 72 Stunden, falls erforderlich, fortgesetzt, bis auf orale Diuretika umgestellt wird.

Bei Patienten, die eine Diuretika-Resistenz entwickeln, definiert als Unvermögen, die therapeutisch gewünschte Urinausscheidung trotz maximaler Dosen von Schleifendiuretika zu erreichen, wird das Regime durch Hinzufügen eines Diuretikums vom Thiazidtyp „Metolazon“ behandelt, um eine sequentielle Nephronblockade zu erreichen. Die Zugabe von Metolazon (2,5 - 10 mg/Tag) ist in beiden Armen erlaubt, wenn dies als indiziert erachtet wird, jedoch wird im Arm der IV-Injektionen eine weitere 1:1-Randomisierung für entweder die Gabe von Metolazon 60 Minuten vor der morgendlichen IV-Frusemid-Injektion erfolgen ( Gruppe A.T) oder Metolazon zu einem zufälligen Zeitpunkt, unabhängig vom Zeitpunkt der Frusemid-Dosis (Gruppe A.R).

Variablen, die bei den Patienten bewertet werden, um die vordefinierten Endpunkte zu bewerten, sind:-

• Urinausscheidung in L/Tag als absolutes Volumen und indiziertes Volumen zu Körpergewicht.
• Gewichtsverlust in kg als absolute Zahl und in Prozent des anfänglichen Körpergewichts.
• Diuretische Effizienz, definiert als Menge der Urinausscheidung pro 40 mg Frusemid.
• Auswirkungen auf die Hämodynamik, bewertet durch Änderung des mittleren arteriellen Drucks, Induktion von Hypotonie (systolisch unter 80 mmHg oder Erfordernis von Denovo-Vasopressoren) oder neue klinische Anzeichen einer Hypoperfusion.
• Kumulative Dosis von IV-Frusemid pro 72 Stunden.
• Verbesserung der NYHA-Klasse nach Einschätzung des behandelnden Arztes.
• Anzahl der Tage bis zur Einführung/Wiederherstellung der Betablockade-Dosis.
• Anzahl der Tage bis zur Umstellung auf orale Diuretika nach Einschätzung des behandelnden Arztes.
• Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und des Krankenhausaufenthalts.
• Veränderung des Serum-Kreatinins (entweder steigend oder fallend) im absoluten Wert und Prozentsatz vom Ausgangs-Kreatinin sowie der eGFR, gleichgesetzt mit der Cockcroft-Gold-Gleichung.
• Auftreten einer Verschlechterung der Nierenfunktion (WRF), definiert als Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 0,3 mg/dl.
• Auftreten von 50 % und/oder 100 % Anstieg des Serumkreatinins oder Indikation zur Nierenersatztherapie.
• Veränderung des Serumkaliums als absoluter Wert vom Ausgangswert oder unterhalb des Zielbereichs (zwischen 4,0 - 5,0 mEq/dl). Der Serumkaliumspiegel wird in den ersten 72 Stunden routinemäßig zweimal täglich und dann einmal täglich oder je nach Bedarf alle 48 Stunden überprüft.
• Induktion von Denovo-Hypomagnesiämie (unter 1,8 mg/dl) oder Hyponatriämie (unter 135 mEq/dl)
• Rehospitalisierung innerhalb von 30 Tagen wegen neuer Herzinsuffizienz-Dekompensation und Hospitalisierung aus jeglichem Grund.

VI. Studienergebnisse

1. Primäres Ergebnis

   • Zeit (in Stunden) bis zur Verbesserung der NYHA-Klasse, wenn Frusemid als Injektion im Vergleich zur Infusion verabreicht wird.
   • Urinausscheidung (in ml/kg/h) pro 40 mg Frusemid, verabreicht als Injektion vs. kontinuierliche Infusion.

2. Sekundäre(s) Ergebnis(se)

   • Bewertung des additiven Nutzens der Zugabe von Metolazon zu Frusemid bei ADHF.
   • Bewertung der Überlegenheit von rechtzeitig angepasstem Metolazon im Vergleich zu zufällig verabreichtem Metolazon bei der Überwindung der Resistenz gegen IV-Frusemid (IV-Schuss-Arm).