Pembrolizumab in Kombination mit Debio 1143 bei fortgeschrittenem/metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse und des Dickdarms (CATRIPCA)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Histologisch bestätigte Diagnose von Stadium III oder IV (gemäß der aktuellen Version des American Joint Committee on Cancer (AJCC)) von PDAC oder Stadium IV CRC.

Hinweis: Endokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse sind nicht förderfähig.

• Vorherige Behandlung im metastasierten / fortgeschrittenen Stadium: PDAC: mindestens eine Chemotherapielinie und CRC: mindestens eine Chemotherapielinie, die 5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan, plus Bevacizumab enthält, wenn der Patient geeignet ist, plus Anti-EGFR, wenn CRC mit RAS Wildtyp.
• Dokumentierter radiologischer Krankheitsverlauf gemäß RECIST V1.1 zum Zeitpunkt der Aufnahme.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
• Vorhandensein von mindestens einer Tumorläsion mit einem Durchmesser ≥ 20 mm, sichtbar durch medizinische Bildgebung und zugänglich für wiederholbare perkutane (Nadelbiopsien 18 Gauge oder größer) Probenahmen, die eine Kernnadelbiopsie (idealerweise 4 Kerne) ohne inakzeptables Risiko einer größeren Verfahrenskomplikation ermöglichen .

Hinweis: 1. Endoskopische Biopsien sind nicht zulässig. 2. Lymphknoten, Lunge und RECIST-Zielläsionen sind nicht für De-novo-Biopsien geeignet.

- Verfügbarkeit eines repräsentativen formalinfixierten und paraffineingebetteten (FFPE) primären und/oder metastasierten Tumorgewebes mit zugehörigem Pathologiebericht.

Hinweis: Feinnadelaspirate und Knochenbiopsien erfüllen nicht die Anforderungen an Tumorgewebe.

Hinweis: Wenn ausreichend Gewebe aus unterschiedlichen Zeitpunkten verfügbar ist (z. B. Zeitpunkt der Erstdiagnose und Zeitpunkt des Wiederauftretens der Krankheit und/oder mehrerer metastasierter Tumoren), sollte dem zuletzt entnommenen Gewebe Priorität eingeräumt werden (idealerweise nach der letzten systemischen Therapie). .

• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0 oder 1 (siehe Anhang 1).
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert, alle Screening-Labortests sollten innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 durchgeführt werden.

HÄMATOLOGISCH Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 G/L Thrombozyten ≥ 100 G/L Hämoglobin ≥ 9 g/dL (ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen) ULN) ODER ≥ 50 ml/min/1,73 m2 HEPATISCH Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Krankheit, für die ein Gesamtserumbilirubin ≤ 3 × ULN akzeptabel ist). ODER Direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN ASAT und ALAT ≤ 3 × ULN (oder ≤ 5 × ULN im Falle von Lebermetastasen oder hepatischer Infiltration) Koagulations-INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN-Hinweis: Dies gilt nur für Patienten, die keine Antikoagulanzienbehandlung erhalten: Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen eine stabile Dosis haben.

• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten.
• Minimale Auswaschphase für die folgenden Behandlungen (= minimale Verzögerung zwischen der letzten Dosis dieser Behandlungen und C1D1): Chemotherapie, Tyrosinkinasehemmer oder Strahlentherapie: 2 Wochen; Immunsuppressive Medikation: 4 Wochen, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen; Untersuchungsagenten: 5 Halbwertszeiten des Untersuchungsagenten mit mindestens 2 Wochen; Monoklonale Antikörper: 4 Wochen; Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie (ausgenommen Hautkrebsresektion oder Screening-Biopsie) oder signifikante traumatische Verletzung: 2 Wochen; Lebendimpfstoffe: 4 Wochen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente 2 wirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fruchtbare Männer müssen der Anwendung von Verhütungsmaßnahmen bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente zustimmen.
• Patienten, die die schriftliche freiwillige Einwilligungserklärung beim Screening-Besuch vor protokollspezifischen Verfahren verstanden, unterschrieben und datiert haben. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
• Patienten müssen krankenversichert sein.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die einer Therapie mit kurativer Absicht zugänglich sind.
• Patient, der an einer anderen klinischen Studie mit einem Arzneimittel teilnimmt.
• Patienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder Mismatch reparieren MMR-defiziente Tumore.
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen nicht erholt haben (d. h. > Grad 1 gemäß NCI CTCAE v5.0 Siehe Anhang 5) aufgrund einer vorherigen Behandlung mit Antikrebsmitteln mit Ausnahme von Neuropathie Grad 2, Alopezie jeglichen Grades oder Laborwerten gemäß Kriterium I10.
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTL-A4- und einem ICI- oder IAP-Inhibitor erhalten haben.
• Patienten mit bekannter zusätzlicher Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Patienten mit bekannten Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor C1D1 und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und sind es auch nicht Verwendung von Steroiden (in Dosen von mehr als 10 mg/Tag Methylprednisolon oder Äquivalent) für mindestens 4 Wochen vor C1D1.
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erforderte, oder einer dokumentierten Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide (in Dosen von mehr als 10 mg/d Methylprednisolon oder Äquivalent) oder immunsuppressive Mittel erfordert.
• Patienten mit (nicht infektiöser) Pneumonitis in der Anamnese, die Steroide erforderte, Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis.
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erfordern.
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen von Erkrankungen, Therapien oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, beeinträchtigen die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie.
• Patienten mit unkontrollierter oder symptomatischer, klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte: Schlaganfall, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse >2) oder Myokarditis innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Patient mit einer Organtransplantation in der Vorgeschichte, einschließlich Stammzell-Allograft.
• Patienten, die während des Behandlungszeitraums mit einer der folgenden verbotenen Behandlungen behandelt werden oder behandelt werden: Jegliche systemische Anti-Krebs-Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder biologische Therapie, einschließlich jeglicher Immuntherapie, die nicht in diesem Protokoll erwähnt wird; Alle Prüfsubstanzen außer Debio-1143; Strahlentherapie; Lebendimpfstoffe, größere Operationen; Kortikosteroide für jeden anderen Zweck als die Modulation von Symptomen eines Ereignisses von klinischem Interesse mit vermuteter immunologischer Ätiologie. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden; Starke P-gp-Inhibitoren oder -Induktoren.
• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Patienten mit: Aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder aktiver Hepatitis C. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR negativ ist für HCV-RNA oder HIV-Infektion.
• Patienten mit bekannten psychiatrischen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.