Pembrolizumabe em combinação com Debio 1143 em adenocarcinoma avançado/metastático pancreático e colorretal (CATRIPCA)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos no dia da assinatura do consentimento informado.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de Estágio III ou IV (de acordo com a versão atual do American Joint Committee on Cancer (AJCC)) de PDAC ou Estágio IV CRC.

Nota: tumores endócrinos pancreáticos não são elegíveis.

• Tratamento prévio em estágio metastático/avançado: PDAC: pelo menos uma linha de quimioterapia e CRC: pelo menos uma linha de quimioterapia contendo 5-FU, oxaliplatina, irinotecano, mais bevacizumabe se paciente for elegível, mais anti-EGFR se CRC com RAS tipo selvagem.
• Progressão radiológica documentada da doença de acordo com RECIST V1.1 no momento da inclusão.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Presença de pelo menos uma lesão tumoral com diâmetro ≥ 20 mm, visível por imagem médica e acessível a amostragem percutânea repetível (biópsias com agulha de calibre 18 ou maior) que permita biópsia por agulha grossa (idealmente 4 núcleos) sem risco inaceitável de complicação importante do procedimento .

Nota: 1. Biópsias endoscópicas não são permitidas. 2. Linfonodos, pulmões e lesões-alvo RECIST não são adequados para biópsias de novo.

- Disponibilidade de um tecido tumoral primário e/ou metastático representativo fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) com um relatório de patologia associado.

Observação: aspirados com agulha fina e biópsias ósseas não satisfazem o requisito de tecido tumoral.

Nota: Se tecido adequado de pontos de tempo distintos (como tempo de diagnóstico inicial e tempo de recorrência da doença e/ou múltiplos tumores metastáticos estiver disponível), deve-se dar prioridade ao tecido coletado mais recentemente (idealmente após a terapia sistêmica mais recente) .

• Status de desempenho ECOG (PS) 0 ou 1 (consulte o Apêndice 1).
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
• Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo, todos os testes laboratoriais de triagem devem ser realizados até 7 dias antes do C1D1.

HEMATOLOGICO Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 G/L Plaquetas ≥ 100 G/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL (sem transfusão em 7 dias) RENAL Creatinina sérica OU Depuração de creatinina de acordo com CKD-EPI ≤ 1,5 × Limite superior do normal ( LSN) OU ≥ 50 mL/min/1,73m2 HEPÁTICO Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (exceto para pacientes com doença de Gilbert para os quais uma bilirrubina sérica total ≤ 3 x LSN é aceitável). OU Bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 × LSN ASAT e ALAT ≤ 3 × LSN (ou ≤ 5 × LSN em caso de metástase hepática ou infiltração hepática) COAGULAÇÃO INR e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 × Nota ULN: Isso é aplicável apenas para pacientes que não recebem tratamento anticoagulante: os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica devem estar em dose estável.

• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral.
• Período mínimo de wash-out para os seguintes tratamentos (= atraso mínimo entre a última dose desses tratamentos e C1D1): Quimioterapia, inibidor de tirosina quinase ou radioterapia: 2 semanas; Medicação imunossupressora: 4 semanas, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente; Quaisquer agentes experimentais: 5 meias-vidas do agente investigativo com um mínimo de 2 semanas; Anticorpos monoclonais: 4 semanas; Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta (excluindo ressecção de câncer de pele ou biópsia de triagem) ou lesão traumática significativa: 2 semanas; Vacinas vivas: 4 semanas.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e devem concordar em usar 2 formas eficazes de contracepção desde o momento do teste de gravidez negativo até 120 dias após a última dose dos medicamentos do estudo.
• Homens férteis devem concordar em usar medidas contraceptivas até 120 dias após a última dose dos medicamentos do estudo.
• Pacientes que entendem, assinam e datam o formulário de consentimento informado voluntário por escrito na visita de triagem antes de qualquer procedimento específico do protocolo. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
• Os pacientes devem estar cobertos por um seguro médico.

Critério de exclusão:

• Pacientes passíveis de terapia com intenção curativa.
• Doente que participa noutro ensaio clínico com um medicamento.
• Pacientes com alta instabilidade de microssatélites (MSI) ou tumores deficientes em reparo de MMR.
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos (ou seja, > Grau 1 de acordo com NCI CTCAE v5.0 Consulte o Apêndice 5) devido a tratamento anterior com agentes anticancerígenos com exceção de neuropatia de Grau 2, qualquer alopecia de Grau ou valores laboratoriais apresentados no critério I10.
• Pacientes que receberam terapia anterior com anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTL-A4 e quaisquer ICIs ou inibidores de IAP.
• Pacientes com malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
• Pacientes com metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes de C1D1 e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou em expansão e não sejam usando esteróides (em doses superiores a 10 mg/d de metilprednisolona ou equivalente) por pelo menos 4 semanas antes de C1D1.
• Pacientes com história de doença autoimune que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou história documentada de doença autoimune clinicamente grave, ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos (em doses superiores a 10 mg/d de metilprednisolona ou equivalente) ou agentes imunossupressores.
• Pacientes com histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Pacientes com evidência de infecção ativa que requerem terapia sistêmica.
• Pacientes com histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo interferem na participação do paciente durante todo o estudo.
• Pacientes com histórico de doença cardiovascular não controlada ou sintomática clinicamente significativa: acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina pectoris, arritmias, insuficiência cardíaca congestiva (classe NYHA >2) ou miocardite dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• Paciente com histórico de transplante de órgãos, incluindo aloenxerto de células-tronco.
• Pacientes recebendo ou a serem tratados durante o período de tratamento com um dos seguintes tratamentos proibidos: Qualquer quimioterapia sistêmica anti-câncer, terapia direcionada ou terapia biológica, incluindo qualquer imunoterapia não mencionada neste protocolo; Quaisquer agentes experimentais que não sejam Debio-1143; Radioterapia; Vacinas vivas, Cirurgia de grande porte; Corticosteróides para qualquer finalidade que não seja modular os sintomas de um evento de interesse clínico de suspeita de etiologia imunológica. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta ao patrocinador; Fortes inibidores ou indutores de P-gp.
• Pacientes com hipersensibilidade ao Pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Pacientes com história conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Pacientes com: hepatite B ativa (crônica ou aguda; definida como tendo um teste positivo de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] na triagem) ou hepatite C ativa. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a PCR for negativa para RNA do HCV ou infecção pelo HIV.
• Pacientes com transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Pacientes grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.