Pembrolizumab en association avec Debio 1143 dans les adénocarcinomes pancréatiques et colorectaux avancés/métastatiques (CATRIPCA)

Critère d'intégration:

• Patients masculins ou féminins âgés d'au moins 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
• Diagnostic histologiquement confirmé de stade III ou IV (selon la version actuelle de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC)) de PDAC ou de stade IV CRC.

Remarque : les tumeurs endocrines pancréatiques ne sont pas éligibles.

• Traitement antérieur au stade métastatique/avancé : PDAC : au moins une ligne de chimiothérapie et CRC : au moins une ligne de chimiothérapie contenant du 5-FU, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, plus bevacizumab si le patient est éligible, plus anti-EGFR si CRC avec RAS type sauvage.
• Progression radiologique documentée de la maladie selon RECIST V1.1 au moment de l'inclusion.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
• Présence d'au moins une lésion tumorale d'un diamètre ≥ 20 mm, visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané répétable (biopsies à l'aiguille de calibre 18 ou plus) permettant une biopsie à l'aiguille centrale (idéalement 4 carottes) sans risque inacceptable de complication majeure de la procédure .

Remarque : 1. les biopsies endoscopiques ne sont pas autorisées. 2. Les ganglions lymphatiques, les poumons et les lésions cibles RECIST ne conviennent pas aux biopsies de novo.

- Disponibilité d'un tissu tumoral primaire et/ou métastatique représentatif fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) avec un rapport de pathologie associé.

Remarque : Les aspirations à l'aiguille fine et les biopsies osseuses ne satisfont pas à l'exigence de tissu tumoral.

Remarque : Si des tissus adéquats provenant de moments distincts (tels que le moment du diagnostic initial et le moment de la récidive de la maladie et/ou de multiples tumeurs métastatiques sont disponibles), la priorité doit être donnée au tissu le plus récemment prélevé (idéalement après le traitement systémique le plus récent) .

• Statut de performance ECOG (PS) 0 ou 1 (voir annexe 1).
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous, tous les tests de laboratoire de dépistage doivent être effectués dans les 7 jours précédant C1D1.

HÉMATOLOGIQUE Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 G/L Plaquettes ≥ 100 G/L Hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans transfusion dans les 7 jours) RÉNAL Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine selon CKD-EPI ≤ 1,5 × Limite supérieure de la normale ( LSN) OU ≥ 50 mL/min/1,73 m2 HEPATIQUE Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert pour qui une bilirubine sérique totale ≤ 3 x LSN est acceptable). OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les patients ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN ASAT et ALAT ≤ 3 × LSN (ou ≤ 5 × LSN en cas de métastase hépatique ou d'infiltration hépatique) COAGULATION INR et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × Remarque LSN : Ceci n'est applicable que pour les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant : les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent être à dose stable.

• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale.
• Période minimale de sevrage pour les traitements suivants (= délai minimal entre la dernière dose de ces traitements et C1D1) : Chimiothérapie, inhibiteur de tyrosine kinase ou radiothérapie : 2 semaines ; Médicaments immunosuppresseurs : 4 semaines, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent ; Tout agent expérimental : 5 demi-vies de l'agent expérimental avec un minimum de 2 semaines ; Anticorps monoclonaux : 4 semaines ; Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte (hors résection d'un cancer de la peau ou biopsie de dépistage), ou lésion traumatique importante : 2 semaines ; Vaccins vivants : 4 semaines.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et doivent accepter d'utiliser 2 formes efficaces de contraception à partir du moment du test de grossesse négatif jusqu'à 120 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude.
• Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives jusqu'à 120 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude.
• Patients qui comprennent, signent et datent le formulaire de consentement éclairé volontaire écrit lors de la visite de dépistage avant toute procédure spécifique au protocole. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
• Les patients doivent être couverts par une assurance médicale.

Critère d'exclusion:

• Patients justiciables d'une thérapie à visée curative.
• Patient participant à un autre essai clinique avec un médicament.
• Patients présentant une instabilité microsatellite (MSI) élevée ou une réparation des mésappariements de tumeurs déficientes en MMR.
• Les patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (c.-à-d. > Grade 1 selon NCI CTCAE v5.0 Voir annexe 5) en raison d'un traitement antérieur avec des agents anticancéreux à l'exception de la neuropathie de grade 2, de toute alopécie de grade ou des valeurs de laboratoire présentées dans les critères I10.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un anti-PD-1, un anti-PD-L1, un anti-CTL-A4 et tout inhibiteur de l'ICI ou de l'IAP.
• Les patients qui ont une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
• Patients présentant des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients avec des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant C1D1 et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), qu'ils n'aient aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et qu'ils ne soient pas utilisant des stéroïdes (à des doses supérieures à 10 mg/j de méthylprednisolone ou équivalent) pendant au moins 4 semaines avant C1D1.
• Patients ayant des antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques (à des doses supérieures à 10 mg/j de méthylprednisolone ou équivalent) ou des agents immunosuppresseurs.
• Patients ayant des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonite active non infectieuse.
• Patients présentant des signes d'infection active nécessitant un traitement systémique.
• Les patients ayant des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition, d'un traitement ou d'une anomalie de laboratoire qui pourraient fausser les résultats de l'essai interfèrent avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai.
• Patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire non contrôlée ou symptomatique, cliniquement significative : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angine de poitrine, arythmies, insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA > 2) ou myocardite dans les 6 mois précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Patient ayant des antécédents de greffe d'organe, y compris d'allogreffe de cellules souches.
• Patients recevant ou devant être traités pendant la période de traitement par l'un des traitements interdits suivants : Toute chimiothérapie systémique anticancéreuse, thérapie ciblée ou thérapie biologique, y compris toute immunothérapie non mentionnée dans le présent protocole ; Tout agent expérimental autre que Debio-1143 ; Radiothérapie; Vaccins vivants, Chirurgie majeure ; Corticostéroïdes à des fins autres que la modulation des symptômes d'un événement d'intérêt clinique d'étiologie immunologique suspectée. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation du promoteur ; Inhibiteurs ou inducteurs puissants de la P-gp.
• Patients présentant une hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• Patients ayant des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• Patients atteints : d'hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie comme ayant un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage), ou d'hépatite C active. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC ou l'infection par le VIH.
• Patients souffrant de troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Les patients qui sont enceintes ou qui allaitent, ou qui prévoient de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.