Pembrolizumab 联合 Debio 1143 治疗胰腺癌和结直肠癌晚期/转移性腺癌 (CATRIPCA)

纳入标准：

• 签署知情同意书之日年满 18 岁的男性或女性患者。
• PDAC 或 IV 期 CRC 的 III 期或 IV 期（根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 的当前版本）的组织学确诊。

注意：胰腺内分泌肿瘤不符合条件。

• 既往转移性/晚期治疗：PDAC：至少一种化疗和 CRC：至少一种含 5-FU、奥沙利铂、伊立替康的化疗，如果患者符合条件则加贝伐珠单抗，如果 CRC 伴有 RAS，则加抗 EGFR野生型。
• 纳入时根据 RECIST V1.1 记录的放射学疾病进展。
• 根据 RECIST v1.1 至少有一个可测量的损伤。
• 存在至少一个直径 ≥ 20 mm 的肿瘤病灶，通过医学成像可见并且可重复经皮（针活检 18 号或更大）取样，允许空芯针活检（最好 4 芯），而没有不可接受的主要程序并发症风险.

注意：1.不允许进行内窥镜活检。 2. 淋巴结、肺和 RECIST 靶病灶不适合从头活检。

- 具有代表性的福尔马林固定和石蜡包埋 (FFPE) 原发性和/或转移性肿瘤组织以及相关病理学报告的可用性。

注：细针穿刺，骨活检不满足肿瘤组织要求。

注意：如果有足够的来自不同时间点的组织（例如初始诊断时间和疾病复发时间和/或多发转移肿瘤的时间），应优先考虑最近收集的组织（最好是在最近的全身治疗之后） .

• ECOG 表现状态 (PS) 0 或 1（见附录 1）。
• 预期寿命至少为 12 周。
• 证明下表定义的足够器官功能，所有筛选实验室测试应在 C1D1 之前的 7 天内进行。

血液学 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 G/L 血小板 ≥ 100 G/L 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（7 天内未输血） 肾 血清肌酐或根据 CKD-EPI 的肌酐清除率 ≤ 1.5 × 正常上限 ( ULN) 或 ≥ 50 mL/min/1.73m2 肝脏 血清总胆红素 ≤ 1.5 × ULN（吉尔伯特病患者除外，其血清总胆红素 ≤ 3 × ULN 是可以接受的）。 或者 直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 × ULN ASAT 和 ALAT ≤ 3 × ULN（或 ≤ 5 × ULN 在肝转移或肝浸润的情况下） 凝血 INR 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN 注意：这仅适用于未接受抗凝治疗的患者：接受治疗性抗凝治疗的患者必须服用稳定剂量。

• 能够吞咽和保留口服药物。
• 以下治疗的最短清除期（= 这些治疗的最后一次给药与 C1D1 之间的最短延迟）：化疗、酪氨酸激酶抑制剂或放疗：2 周；免疫抑制药物：4 周，生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，其不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇；任何研究药物：研究药物的 5 个半衰期，至少 2 周；单克隆抗体：4周；重大外科手术、开放活检（不包括皮肤癌切除或筛查活检）或重大外伤：2 周；活疫苗：4 周。
• 有生育能力的女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并且必须同意从妊娠试验阴性时到最后一次研究药物给药后 120 天内使用 2 种有效的避孕方法。
• 有生育能力的男性必须同意在最后一次研究药物给药后 120 天内采取避孕措施。
• 在任何协议特定程序之前的筛选访问中理解、签署并注明日期的书面自愿知情同意书的患者。 患者应该能够并愿意按照协议遵守研究访问和程序。
• 患者必须有医疗保险。

排除标准：

• 适合以治愈为目的的治疗的患者。
• 患者参与另一项使用医药产品的临床试验。
• 微卫星不稳定性 (MSI) 高或错配修复 MMR 缺陷肿瘤的患者。
• 未从不良事件中恢复的患者（即 > 根据 NCI CTCAE v5.0 的 1 级（见附录 5），由于先前使用抗癌剂治疗，2 级神经病变除外，标准 I10 中出现的任何脱发等级或实验室值。
• 先前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTL-A4 和任何 ICI 或 IAP 抑制剂治疗的患者。
• 已知患有正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤的患者。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
• 患有已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎的患者。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在 C1D1 之前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且没有在 C1D1 之前至少 4 周使用类固醇（剂量高于 10 mg/d 的甲泼尼龙或等效药物）。
• 过去 3 个月内有需要全身治疗的自身免疫性疾病病史或有临床严重自身免疫病病史记录的患者，或需要全身性类固醇（剂量高于 10 mg/d 的甲泼尼龙或等效药物）或免疫抑制剂的综合征。
• 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史、有间质性肺病或活动性非感染性肺炎证据的患者。
• 有活动性感染证据需要全身治疗的患者。
• 具有可能混淆试验结果的任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据的患者会干扰患者在整个试验期间的参与。
• 有不受控制的或有症状的、有临床意义的心血管疾病史的患者：中风、心肌梗塞、心绞痛、心律失常、充血性心力衰竭（NYHA 分级 >2）或在首次研究药物给药前 6 个月内发生心肌炎。
• 有器官移植史的患者，包括干细胞同种异体移植。
• 治疗期间接受或拟接受以下禁忌治疗之一的患者： 任何抗癌全身化疗、靶向治疗或生物治疗，包括本方案未提及的任何免疫治疗； Debio-1143 以外的任何研究药物；放射治疗;活疫苗，大手术；用于任何目的的皮质类固醇，除了调节疑似免疫病因的临床事件引起的症状。 与申办者协商后，可批准使用生理剂量的皮质类固醇；强 P-gp 抑制剂或诱导剂。
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏的患者。
• 已知有活动性结核病（结核杆菌）病史的患者。
• 患有以下疾病的患者：活动性乙型肝炎（慢性或急性；定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或活动性丙型肝炎。仅当 PCR 为阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性患者才有资格用于 HCV RNA 或 HIV 感染。
• 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病的患者，这些疾病会干扰对试验要求的合作。
• 怀孕或哺乳期患者，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子的患者，从筛选访问开始到最后一剂试验治疗后的 120 天。