Pembrolizumab i kombination med Debio 1143 i bugspytkirtel og kolorektalt avanceret/metastatisk adenokarcinom (CATRIPCA)

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter på mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Histologisk bekræftet diagnose af trin III eller IV (ifølge den nuværende version af American Joint Committee on Cancer (AJCC)) af PDAC eller Stage IV CRC.

Bemærk: pancreas endokrine tumorer er ikke kvalificerede.

• Tidligere behandling i det metastatiske/avancerede stadium: PDAC: mindst én linje kemoterapi og CRC: mindst én linje kemoterapi indeholdende 5-FU, oxaliplatin, irinotecan plus bevacizumab, hvis patienten er kvalificeret, plus anti-EGFR, hvis CRC med RAS vild type.
• Dokumenteret radiologisk sygdomsprogression i henhold til RECIST V1.1 på tidspunktet for inklusion.
• Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1.
• Tilstedeværelse af mindst én tumorlæsion med en diameter ≥20 mm, synlig ved medicinsk billeddannelse og tilgængelig for repeterbare perkutane (nålebiopsier 18 gauge eller større) prøveudtagning, der tillader kernenålebiopsi (ideelt set 4 kerner) uden uacceptabel risiko for en større proceduremæssig komplikation .

Bemærk: 1. Endoskopiske biopsier er ikke tilladt. 2. Lymfeknuder, lunge- og RECIST-mållæsioner er ikke egnede til de novo-biopsier.

- Tilgængelighed af et repræsentativt formalinfikseret og paraffinindlejret (FFPE) primært og/eller metastatisk tumorvæv med en tilhørende patologirapport.

Bemærk: Finnålaspirater og knoglebiopsier opfylder ikke kravet til tumorvæv.

Bemærk: Hvis tilstrækkeligt væv fra forskellige tidspunkter (såsom tidspunkt for indledende diagnose og tidspunkt for tilbagefald af sygdommen og/eller multiple metastatiske tumorer er tilgængeligt), bør det senest indsamlede væv prioriteres (ideelt efter den seneste systemiske behandling) .

• ECOG Performance Status (PS) 0 eller 1 (se bilag 1).
• Forventet levetid på mindst 12 uger.
• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i nedenstående tabel, alle screening laboratorietest skal udføres inden for 7 dage før C1D1.

HEMATOLOGISK Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 G/L Blodplader ≥ 100 G/L Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (uden transfusion inden for 7 dage) NYRE Serumkreatinin ELLER Kreatininclearance i henhold til CKD-EPI på 5 × 1 (normal grænse. ≤ 1) ULN) ELLER ≥ 50 ml/min/1,73 m2 HEPATISK Serum total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (undtagen for patienter med Gilberts sygdom, for hvem en total serum bilirubin ≤ 3 x ULN er acceptabel). ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 × ULN ASAT og ALAT ≤ 3 × ULN (eller ≤ 5 × ULN i tilfælde af levermetastase eller leverinfiltration) KOAGULATION INR og aktiveret partiel tromboplastintid ≤ (aPTT1) ≤. ULN Bemærk: Dette gælder kun for patienter, der ikke får en antikoagulerende behandling: Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, skal have en stabil dosis.

• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin.
• Minimal udvaskningsperiode for følgende behandlinger (= minimal forsinkelse mellem den sidste dosis af disse behandlinger og C1D1): Kemoterapi, tyrosinkinasehæmmer eller strålebehandling: 2 uger; Immunsuppressiv medicin: 4 uger, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid; Eventuelle forsøgsmidler: 5 halveringstider af undersøgelsesmidlet med minimum 2 uger; Monoklonale antistoffer: 4 uger; Større kirurgisk indgreb, åben biopsi (undtagen hudkræftresektion eller screeningsbiopsi) eller betydelig traumatisk skade: 2 uger; Levende vacciner: 4 uger.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge 2 effektive præventionsformer fra tidspunktet for den negative graviditetstest op til 120 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Fertile mænd skal acceptere at bruge præventionsforanstaltninger op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Patienter, der forstår, underskriver og daterer den skriftlige frivillige informerede samtykkeformular ved screeningsbesøget forud for protokolspecifikke procedurer. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.
• Patienter skal være dækket af en sygeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter modtagelige for terapi med helbredende hensigt.
• Patient, der deltager i et andet klinisk forsøg med et lægemiddel.
• Patienter med mikrosatellitinstabilitet (MSI)-høj eller mismatch reparerer MMR-mangelfulde tumorer.
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger (dvs. > Grad 1 i henhold til NCI CTCAE v5.0 Se bilag 5) på grund af forudgående behandling med anticancermidler med undtagelse af grad 2 neuropati, enhver grad af alopeci eller laboratorieværdier præsenteret i kriterier I10.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTL-A4 og eventuelle ICI'er eller IAP-hæmmere.
• Patienter, som har en kendt yderligere malignitet, der er i fremgang eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Patienter med kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før C1D1 og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke er ved brug af steroider (ved doser højere end 10 mg/d methylprednisolon eller tilsvarende) i mindst 4 uger før C1D1.
• Patienter med en anamnese med autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider (ved doser højere end 10 mg/d af methylprednisolon eller tilsvarende) eller immunsuppressive midler.
• Patienter med anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Patienter med tegn på aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Patienter med en anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrrer patientens deltagelse i hele forsøgets varighed.
• Patienter med en anamnese med ukontrolleret eller symptomatisk, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom: slagtilfælde, myokardieinfarkt, angina pectoris, arytmier, kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klasse >2) eller myokarditis inden for 6 måneder før første undersøgelseslægemiddeladministration.
• Patient med en anamnese med organtransplantation inklusive stamcelle-allograft.
• Patienter, der modtager eller skal behandles i behandlingsperioden med en af ​​følgende forbudte behandlinger: Enhver anti-cancer systemisk kemoterapi, målrettet terapi eller biologisk terapi, herunder enhver immunterapi, der ikke er nævnt i denne protokol; Andre undersøgelsesmidler end Debio-1143; Strålebehandling; Levende vacciner, Større kirurgi; Kortikosteroider til ethvert andet formål end at modulere symptomer fra en hændelse af klinisk interesse med mistanke om immunologisk ætiologi. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med sponsoren; Stærke P-gp-hæmmere eller inducere.
• Patienter med overfølsomhed over for Pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Patienter med en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Patienter med: Aktiv hepatitis B (kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller aktiv hepatitis C. Patienter positive for hepatitis C virus (HCV) antistof er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV RNA eller HIV-infektion.
• Patienter med kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Patienter, der er gravide eller ammer, eller som forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.