Pembrolizumab w skojarzeniu z Debio 1143 w zaawansowanym/przerzutowym gruczolakoraku trzustki i jelita grubego (CATRIPCA)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie stadium III lub IV (według aktualnej wersji American Joint Committee on Cancer (AJCC)) PDAC lub stadium IV CRC.

Uwaga: guzy endokrynne trzustki nie kwalifikują się.

• Wcześniejsze leczenie w stadium przerzutowym/zaawansowanym: PDAC: co najmniej jedna linia chemioterapii i CRC: co najmniej jedna linia chemioterapii zawierająca 5-FU, oksaliplatynę, irynotekan plus bewacyzumab, jeśli pacjent się kwalifikuje, plus anty-EGFR, jeśli CRC z RAS typ dziki.
• Udokumentowana radiologiczna progresja choroby zgodnie z RECIST V1.1 w momencie włączenia.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST v1.1.
• Obecność co najmniej jednej zmiany guza o średnicy ≥20 mm, widocznej w obrazowaniu medycznym i dostępnej do powtarzalnego pobierania przezskórnego (biopsje igłowe 18 G lub większe), które umożliwiają biopsję gruboigłową (najlepiej 4 rdzenie) bez niedopuszczalnego ryzyka poważnego powikłania po zabiegu .

Uwaga: 1. Biopsje endoskopowe są niedozwolone. 2. Węzły chłonne, płuca i zmiany docelowe RECIST nie nadają się do biopsji de novo.

- Dostępność reprezentatywnej tkanki guza pierwotnego i/lub przerzutowego utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) wraz z towarzyszącym raportem patologicznym.

Uwaga: Aspiraty cienkoigłowe i biopsje kości nie spełniają wymagań dotyczących tkanki guza.

Uwaga: Jeśli dostępna jest odpowiednia tkanka z różnych punktów czasowych (takich jak czas wstępnej diagnozy i czas nawrotu choroby i/lub wielu guzów przerzutowych), pierwszeństwo należy przyznać tkance pobranej ostatnio (najlepiej po ostatniej terapii ogólnoustrojowej). .

• Stan sprawności ECOG (PS) 0 lub 1 (patrz Załącznik 1).
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą tabelą, wszystkie przesiewowe badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 7 dni przed C1D1.

HEMATOLOGICZNY Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 G/l Płytki krwi ≥ 100 G/l Hemoglobina ≥ 9 g/dl (bez transfuzji w ciągu 7 dni) NERKI Kreatynina w surowicy LUB Klirens kreatyniny zgodnie z CKD-EPI ≤ 1,5 × górna granica normy ( GGN) LUB ≥ 50 ml/min/1,73 m2 WĄTROBA Poziom bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów z chorobą Gilberta, u których dopuszczalne jest stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 3 × GGN). LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN AspAT i ALAT ≤ 3 × GGN (lub ≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby lub nacieku w wątrobie) INR krzepnięcia i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × Uwaga GGN: Dotyczy to tylko pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwkrzepliwego: pacjenci otrzymujący terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe muszą przyjmować stabilną dawkę.

• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie.
• Minimalny okres wymywania dla następujących terapii (= minimalne opóźnienie między ostatnią dawką tych terapii a C1D1): Chemioterapia, inhibitor kinazy tyrozynowej lub radioterapia: 2 tygodnie; Leki immunosupresyjne: 4 tygodnie, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu; Wszyscy agenci dochodzeniowi: 5 okresów półtrwania agenta dochodzeniowego przy minimum 2 tygodniach; Przeciwciała monoklonalne: 4 tygodnie; Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja (z wyłączeniem resekcji raka skóry lub biopsji przesiewowej) lub znaczny uraz urazowy: 2 tygodnie; Żywe szczepionki: 4 tygodnie.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych form antykoncepcji od czasu negatywnego testu ciążowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
• Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
• Pacjenci, którzy rozumieją, podpisują i datują pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody podczas wizyty przesiewowej przed jakimikolwiek procedurami określonymi w protokole. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
• Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem medycznym.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci podatni na terapię z zamiarem wyleczenia.
• Pacjent uczestniczący w innym badaniu klinicznym produktu leczniczego.
• Pacjenci z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI) lub niedopasowaniem naprawczym guzów z niedoborem MMR.
• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych (tj. > Stopień 1 według NCI CTCAE v5.0 Patrz Załącznik 5) z powodu wcześniejszego leczenia lekami przeciwnowotworowymi z wyjątkiem neuropatii stopnia 2, jakiegokolwiek łysienia Stopnia lub wartości laboratoryjnych przedstawionych w kryterium I10.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTL-A4 i dowolnymi ICI lub inhibitorami IAP.
• Pacjenci ze znanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
• Pacjenci ze stwierdzonymi aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed C1D1 i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie są stosowanie sterydów (w dawkach większych niż 10 mg/dobę metyloprednizolonu lub odpowiednika) przez co najmniej 4 tygodnie przed C1D1.
• Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną klinicznie ciężką chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie lub zespołem wymagającym stosowania steroidów ogólnoustrojowych (w dawkach większych niż 10 mg/dobę metyloprednizolonu lub równoważnych) lub leków immunosupresyjnych.
• Pacjenci z (niezakaźnym) zapaleniem płuc w wywiadzie, wymagającym podawania steroidów, z objawami śródmiąższowej choroby płuc lub czynnym, niezakaźnym zapaleniem płuc.
• Pacjenci z objawami czynnego zakażenia wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci z historią lub aktualnymi dowodami jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócają udział pacjenta przez cały czas trwania badania.
• Pacjenci z niekontrolowaną lub objawową, klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie: udar, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, arytmie, zastoinowa niewydolność serca (klasa >2 wg NYHA) lub zapalenie mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Pacjent po przeszczepie narządu, w tym alloprzeszczepie komórek macierzystych.
• Pacjenci otrzymujący lub mający być leczony w okresie leczenia jednym z następujących zabronionych rodzajów leczenia: jakakolwiek systemowa chemioterapia przeciwnowotworowa, terapia celowana lub terapia biologiczna, w tym jakakolwiek immunoterapia niewymieniona w niniejszym protokole; Wszelkie czynniki badawcze inne niż Debio-1143; Radioterapia; Żywe szczepionki, Poważna operacja; Kortykosteroidy w jakimkolwiek celu innym niż modulacja objawów zdarzenia o znaczeniu klinicznym, o podejrzewanej etiologii immunologicznej. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji ze sponsorem; Silne inhibitory lub induktory P-gp.
• Pacjenci z nadwrażliwością na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Pacjenci ze znaną historią czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Pacjenci z: czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym lub ostrym; definiowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR jest ujemny na HCV RNA lub zakażenie wirusem HIV.
• Pacjenci ze stwierdzonymi zaburzeniami psychicznymi lub zaburzeniami związanymi z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią, spodziewający się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.