Pembrolizumab en combinación con Debio 1143 en adenocarcinoma avanzado/metastásico pancreático y colorrectal (CATRIPCA)

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos de al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Diagnóstico confirmado histológicamente de estadio III o IV (según la versión actual del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC)) de PDAC o CRC en estadio IV.

Nota: los tumores endocrinos pancreáticos no son elegibles.

• Tratamiento previo en estadio metastásico/avanzado: PDAC: al menos una línea de quimioterapia y CCR: al menos una línea de quimioterapia que contenga 5-FU, oxaliplatino, irinotecán, más bevacizumab si el paciente es elegible, más anti-EGFR si CRC con RAS tipo salvaje.
• Progresión radiológica documentada de la enfermedad según RECIST V1.1 en el momento de la inclusión.
• Al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
• Presencia de al menos una lesión tumoral con un diámetro ≥ 20 mm, visible por imágenes médicas y accesible a muestras percutáneas repetibles (biopsias con aguja de calibre 18 o más grandes) que permiten la biopsia con aguja gruesa (idealmente 4 núcleos) sin riesgo inaceptable de una complicación importante del procedimiento .

Nota: 1. No se permiten biopsias endoscópicas. 2. Los ganglios linfáticos, los pulmones y las lesiones diana de RECIST no son adecuados para biopsias de novo.

- Disponibilidad de un tejido tumoral primario y/o metastásico fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) representativo con un informe patológico asociado.

Nota: los aspirados con aguja fina y las biopsias óseas no cumplen los requisitos para el tejido tumoral.

Nota: si se dispone de tejido adecuado de distintos momentos (como el momento del diagnóstico inicial y el momento de la recurrencia de la enfermedad y/o múltiples tumores metastásicos), se debe dar prioridad al tejido recolectado más recientemente (idealmente posterior a la terapia sistémica más reciente) .

• Estado funcional ECOG (PS) 0 ó 1 (Ver Apéndice 1).
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Demostrar una función adecuada de los órganos, como se define en la tabla a continuación, todas las pruebas de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 7 días anteriores a C1D1.

HEMATOLÓGICOS Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 G/L Plaquetas ≥ 100 G/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL (sin transfusión en 7 días) RENAL Creatinina sérica O Aclaramiento de creatinina según CKD-EPI ≤ 1,5 × Límite superior de la normalidad ( LSN) O ≥ 50 ml/min/1,73 m2 HEPATICA Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert para quienes es aceptable una bilirrubina sérica total ≤ 3 x ULN). O Bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × ULN ASAT y ALAT ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN en caso de metástasis o infiltración hepática) COAGULACIÓN INR y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × ULN Nota: Esto es aplicable solo para pacientes que no reciben un tratamiento anticoagulante: los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable.

• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Período de lavado mínimo para los siguientes tratamientos (= retraso mínimo entre la última dosis de estos tratamientos y C1D1): Quimioterapia, inhibidor de la tirosina quinasa o radioterapia: 2 semanas; Medicación inmunosupresora: 4 semanas, a excepción de corticoides intranasales e inhalados o corticoides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticoide equivalente; Cualquier agente de investigación: 5 vidas medias del agente de investigación con un mínimo de 2 semanas; Anticuerpos monoclonales: 4 semanas; Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta (excluyendo resección de cáncer de piel o biopsia de detección) o lesión traumática importante: 2 semanas; Vacunas vivas: 4 semanas.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 120 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Los hombres fértiles deben aceptar usar medidas anticonceptivas hasta 120 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Pacientes que entiendan, firmen y fechen el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito en la visita de selección antes de cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
• Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterio de exclusión:

• Pacientes susceptibles de terapia con intención curativa.
• Paciente que participa en otro ensayo clínico con un medicamento.
• Pacientes con inestabilidad de microsatélites (MSI)-alta o tumores deficientes en MMR de reparación no coincidente.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos (es decir, > Grado 1 según NCI CTCAE v5.0 Consulte el Apéndice 5) debido a un tratamiento previo con agentes anticancerígenos con excepción de neuropatía de Grado 2, alopecia de cualquier Grado o valores de laboratorio presentados en el criterio I10.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTL-A4 y cualquier inhibidor de ICI o IAP.
• Pacientes que tienen una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Pacientes con metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de C1D1 y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no estén uso de esteroides (en dosis superiores a 10 mg/d de metilprednisolona o equivalente) durante al menos 4 semanas antes de C1D1.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune que requieran tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiera esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg/día de metilprednisolona o equivalente) o agentes inmunosupresores.
• Pacientes con antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Pacientes con evidencia de infección activa que requieran terapia sistémica.
• Pacientes con antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o sintomática: accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva (clase NYHA > 2) o miocarditis en los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Paciente con antecedentes de trasplante de órganos, incluido el aloinjerto de células madre.
• Pacientes que reciben o serán tratados durante el período de tratamiento con uno de los siguientes tratamientos prohibidos: Cualquier quimioterapia sistémica contra el cáncer, terapia dirigida o terapia biológica, incluida cualquier inmunoterapia no mencionada en este protocolo; Cualquier agente en investigación que no sea Debio-1143; Radioterapia; Vacunas vivas, Cirugía mayor; Corticosteroides para cualquier propósito que no sea modular los síntomas de un evento de interés clínico de etiología inmunológica sospechada. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse previa consulta con el patrocinador; Inhibidores o inductores potentes de la P-gp.
• Pacientes con hipersensibilidad a pembrolizumab o alguno de sus excipientes.
• Pacientes con antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Pacientes con: Hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en la prueba de detección), o Hepatitis C activa. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC o la infección por el VIH.
• Pacientes con trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Pacientes que están embarazadas o amamantando, o que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.