Pembrolizumab v kombinaci s Debio 1143 u pankreatického a kolorektálního pokročilého/metastatického adenokarcinomu (CATRIPCA)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku alespoň 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Histologicky potvrzená diagnóza stadia III nebo IV (podle aktuální verze American Joint Committee on Cancer (AJCC)) PDAC nebo stadia IV CRC.

Poznámka: endokrinní nádory pankreatu nejsou způsobilé.

• Předchozí léčba v metastatickém / pokročilém stádiu: PDAC: alespoň jedna linie chemoterapie a CRC: alespoň jedna linie chemoterapie obsahující 5-FU, oxaliplatinu, irinotekan plus bevacizumab, pokud je pacient způsobilý, plus anti-EGFR, pokud CRC s RAS divoký typ.
• Dokumentovaná radiologická progrese onemocnění podle RECIST V1.1 v době zařazení.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST v1.1.
• Přítomnost alespoň jedné nádorové léze o průměru ≥ 20 mm, viditelná lékařským zobrazením a dostupná pro opakovatelné perkutánní (jehlové biopsie 18 gauge nebo větší) odběry, které umožňují biopsii jádrovou jehlou (ideálně 4 jádra) bez nepřijatelného rizika závažných procedurálních komplikací .

Poznámka: 1. endoskopické biopsie nejsou povoleny. 2. Lymfatické uzliny, plíce a cílové léze RECIST nejsou vhodné pro de novo biopsie.

- Dostupnost reprezentativní primární a/nebo metastatické nádorové tkáně fixované ve formalínu a zalité v parafínu (FFPE) s přidruženou patologickou zprávou.

Poznámka: Aspiráty tenkou jehlou a kostní biopsie nesplňují požadavek na nádorovou tkáň.

Poznámka: Pokud je k dispozici adekvátní tkáň z různých časových bodů (jako je čas počáteční diagnózy a čas recidivy onemocnění a/nebo mnohočetných metastatických nádorů), měla by být dána přednost tkáni odebrané naposledy (ideálně po poslední systémové léčbě). .

• Stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1 (viz Příloha 1).
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce níže, všechny screeningové laboratorní testy by měly být provedeny do 7 dnů před C1D1.

HEMATOLOGICKÉ Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 G/L Trombocyty ≥ 100 G/L Hemoglobin ≥ 9 g/dl (bez transfuze do 7 dnů) RENAL Sérový kreatinin NEBO Clearance kreatininu podle CKD-EPI 5 × U limitu ≤ ULN) NEBO ≥ 50 ml/min/1,73 m2 JATERNÍ Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN (kromě pacientů s Gilbertovou chorobou, u kterých je přijatelný celkový bilirubin v séru ≤ 3 × ULN). NEBO Přímý bilirubin ≤ ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN AST a ALT ≤ 3 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN v případě jaterních metastáz nebo jaterní infiltrace) KOAGULACE INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPT1) ≤ 5 ≤ Poznámka ULN: Toto platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají antikoagulační léčbu: pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, musí mít stabilní dávku.

• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky.
• Minimální vymývací období pro následující ošetření (= minimální prodleva mezi poslední dávkou těchto ošetření a C1D1): Chemoterapie, inhibitor tyrozinkinázy nebo radiační terapie: 2 týdny; Imunosupresivní medikace: 4 týdny, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu; Jakékoli vyšetřované látky: 5 poločasů zkoumané látky s minimálně 2 týdny; Monoklonální protilátky: 4 týdny; Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie (s výjimkou resekce rakoviny kůže nebo screeningové biopsie) nebo významné traumatické poranění: 2 týdny; Živé vakcíny: 4 týdny.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při Screeningu a musí souhlasit s používáním 2 účinných forem antikoncepce od negativního těhotenského testu až do 120 dnů po poslední dávce studovaných léků.
• Plodní muži musí souhlasit s použitím antikoncepčních opatření do 120 dnů po poslední dávce studovaných léků.
• Pacienti, kteří rozumí, podepíší a datují písemný dobrovolný informovaný souhlas při screeningové návštěvě před jakýmikoli procedurami specifickými pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
• Pacienti musí být hrazeni zdravotní pojišťovnou.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti přístupní k léčbě s léčebným záměrem.
• Pacient účastnící se jiné klinické studie s léčivým přípravkem.
• Pacienti s mikrosatelitní nestabilitou (MSI) – vysoká nebo nesprávná oprava nádorů s deficitem MMR.
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (tj. > Stupeň 1 podle NCI CTCAE v5.0 Viz Příloha 5) kvůli předchozí léčbě protirakovinnými látkami s výjimkou neuropatie 2. stupně, jakékoli alopecie stupně nebo laboratorních hodnot uvedených v kritériu I10.
• Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTL-A4 a jakýmikoli ICI nebo inhibitory IAP.
• Pacienti, kteří mají známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Pacienti se známými aktivními metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před C1D1 a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a nejsou užívání steroidů (v dávkách vyšších než 10 mg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 4 týdnů před C1D1.
• Pacienti s anamnézou autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo s dokumentovanou anamnézou klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo se syndromem, který vyžaduje systémové steroidy (v dávkách vyšších než 10 mg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentu) nebo imunosupresiva.
• Pacienti s anamnézou (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, prokázanou intersticiální plicní nemocí nebo aktivní neinfekční pneumonitidou.
• Pacienti s prokázanou aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu.
• Pacienti s anamnézou nebo současným důkazem jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorních abnormalit, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušují účast pacienta po celou dobu trvání studie.
• Pacienti s anamnézou nekontrolovaného nebo symptomatického klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění: mrtvice, infarkt myokardu, angina pectoris, arytmie, městnavé srdeční selhání (třída NYHA >2) nebo myokarditida během 6 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku.
• Pacient s anamnézou transplantace orgánů včetně aloštěpu kmenových buněk.
• Pacienti, kteří dostávají nebo mají být léčeni během léčebného období jednou z následujících zakázaných léčeb: Jakákoli protinádorová systémová chemoterapie, cílená léčba nebo biologická léčba včetně jakékoli imunoterapie neuvedené v tomto protokolu; Jakákoli výzkumná činidla jiná než Debio-1143; Radiační terapie; Živé vakcíny, Velké chirurgické zákroky; Kortikosteroidy pro jakýkoli jiný účel, než je modulace příznaků události klinického zájmu s podezřením na imunologickou etiologii. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci se zadavatelem; Silné inhibitory nebo induktory P-gp.
• Pacienti s přecitlivělostí na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Pacienti se známou anamnézou aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
• Pacienti s: aktivní hepatitidou B (chronickou nebo akutní; definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo aktivní hepatitidou C. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní pro HCV RNA nebo HIV infekci.
• Pacienti se známými psychiatrickými poruchami nebo poruchami užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.