Pembrolizumab i kombination med Debio 1143 vid pankreatisk och kolorektalt avancerad/metastaserande adenocarcinom (CATRIPCA)

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga patienter i åldern minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Histologiskt bekräftad diagnos av Steg III eller IV (enligt den nuvarande versionen av American Joint Committee on Cancer (AJCC)) av PDAC eller Steg IV CRC.

Obs: endokrina tumörer i bukspottkörteln är inte berättigade.

• Tidigare behandling i metastaserande/avancerat stadium: PDAC: minst en linje av kemoterapi och CRC: minst en linje av kemoterapi innehållande 5-FU, oxaliplatin, irinotekan, plus bevacizumab om patienten är berättigad, plus anti-EGFR om CRC med RAS vild typ.
• Dokumenterad radiologisk sjukdomsprogression enligt RECIST V1.1 vid tidpunkten för inkluderingen.
• Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1.
• Förekomst av minst en tumörskada med en diameter ≥20 mm, synlig genom medicinsk bildbehandling och tillgänglig för repeterbar perkutan (nålbiopsier 18 gauge eller större) provtagning som tillåter kärnnålsbiopsi (helst 4 kärnor) utan oacceptabel risk för en större procedurkomplikation .

Obs: 1. Endoskopiska biopsier är inte tillåtna. 2. Lymfkörtlar, lung- och RECIST-målskador är inte lämpliga för de novo biopsier.

- Tillgänglighet av en representativ formalinfixerad och paraffininbäddad (FFPE) primär och/eller metastaserande tumörvävnad med en tillhörande patologirapport.

Obs: Fina nålar aspirerar och benbiopsier uppfyller inte kravet på tumörvävnad.

Obs: Om adekvat vävnad från distinkta tidpunkter (såsom tidpunkt för initial diagnos och tidpunkt för återfall av sjukdomen och/eller flera metastaserande tumörer är tillgänglig), bör prioritet ges till den vävnad som senast insamlades (helst efter den senaste systemiska behandlingen) .

• ECOG Performance Status (PS) 0 eller 1 (se bilaga 1).
• Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan, alla screeninglaboratorietester bör utföras inom 7 dagar före C1D1.

HEMATOLOGISKT Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 G/L Trombocyter ≥ 100 G/L Hemoglobin ≥ 9 g/dL (utan transfusion inom 7 dagar) NJÖR Serumkreatinin ELLER Kreatininclearance enligt CKD-EPI på 5 × 1 normalgräns. ULN) ELLER ≥ 50 ml/min/1,73 m2 HEPATISKT Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (förutom för patienter med Gilberts sjukdom för vilka ett totalt serumbilirubin ≤ 3 x ULN är acceptabelt). ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 × ULN ASAT och ALAT ≤ 3 × ULN (eller ≤ 5 × ULN vid levermetastaser eller leverinfiltration) KOAGULATION INR och aktiverad partiell tromboplastintid ≤ (aPTT1) 5 × (aPTT1) . ULN Obs: Detta gäller endast för patienter som inte får en antikoagulantbehandling: patienter som får terapeutisk antikoagulering måste ha en stabil dos.

• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel.
• Minimal uttvättningsperiod för följande behandlingar (= minimal fördröjning mellan den sista dosen av dessa behandlingar och C1D1): Kemoterapi, tyrosinkinashämmare eller strålbehandling: 2 veckor; Immunsuppressiv medicinering: 4 veckor, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller motsvarande kortikosteroid; Eventuella undersökningsmedel: 5 halveringstider för undersökningsmedlet med minst 2 veckor; Monoklonala antikroppar: 4 veckor; Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi (exklusive hudcancerresektion eller screeningbiopsi), eller betydande traumatisk skada: 2 veckor; Levande vacciner: 4 veckor.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och måste gå med på att använda 2 effektiva former av preventivmedel från tidpunkten för det negativa graviditetstestet upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel.
• Fertila män måste gå med på att använda preventivmedel upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel.
• Patienter som förstår, undertecknar och daterar det skriftliga formuläret för frivilligt informerat samtycke vid screeningbesöket före eventuella protokollspecifika procedurer. Patienten bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.
• Patienter måste omfattas av en sjukförsäkring.

Exklusions kriterier:

• Patienter som är mottagliga för terapi med kurativ avsikt.
• Patient som deltar i en annan klinisk prövning med ett läkemedel.
• Patienter med mikrosatellitinstabilitet (MSI)-hög eller missmatchning reparerar MMR-bristande tumörer.
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar (dvs. > Grad 1 enligt NCI CTCAE v5.0 Se bilaga 5) på grund av tidigare behandling med anticancermedel med undantag för grad 2 neuropati, eventuell grad av alopeci eller labbvärden som presenteras i kriterier I10.
• Patienter som har fått tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTL-A4 och eventuella ICI eller IAP-hämmare.
• Patienter som har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller som kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
• Patienter med kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före C1D1 och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och inte är använda steroider (vid doser högre än 10 mg/d av metylprednisolon eller motsvarande) i minst 4 veckor före C1D1.
• Patienter med en historia av autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider (vid doser högre än 10 mg/dag av metylprednisolon eller motsvarande) eller immunsuppressiva medel.
• Patienter med anamnes på (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider, tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Patienter med tecken på aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Patienter med en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, stör patientens deltagande under hela prövningen.
• Patienter med en historia av okontrollerad eller symtomatisk, kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom: stroke, hjärtinfarkt, angina pectoris, arytmier, kronisk hjärtsvikt (NYHA klass >2) eller myokardit inom 6 månader före första studieläkemedlets administrering.
• Patient med en anamnes på organtransplantation inklusive stamcellstransplantat.
• Patienter som får eller ska behandlas under behandlingsperioden med någon av följande förbjudna behandlingar: All anti-cancer systemisk kemoterapi, riktad terapi eller biologisk terapi inklusive immunterapi som inte nämns i detta protokoll; Andra undersökningsmedel än Debio-1143; Strålbehandling; Levande vacciner, större operationer; Kortikosteroider för något annat syfte än att modulera symtom från en händelse av kliniskt intresse av misstänkt immunologisk etiologi. Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med sponsorn; Starka P-gp-hämmare eller inducerare.
• Patienter med överkänslighet mot Pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
• Patienter med en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Patienter med: Aktiv hepatit B (kronisk eller akut; definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening), eller aktiv hepatit C. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är berättigade endast om PCR är negativ för HCV-RNA eller HIV-infektion.
• Patienter med kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i prövningen.
• Patienter som är gravida eller ammar, eller som förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.