Pembrolizumab in combinazione con Debio 1143 nell'adenocarcinoma pancreatico e colorettale avanzato/metastatico (CATRIPCA)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età non inferiore a 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• Diagnosi istologicamente confermata di stadio III o IV (secondo l'attuale versione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC)) di PDAC o stadio IV CRC.

Nota: i tumori endocrini pancreatici non sono ammissibili.

• Trattamento precedente in fase metastatica/avanzata: PDAC: almeno una linea di chemioterapia e CRC: almeno una linea di chemioterapia contenente 5-FU, oxaliplatino, irinotecan, più bevacizumab se il paziente è idoneo, più anti-EGFR se CRC con RAS tipo selvaggio.
• Progressione della malattia radiologica documentata secondo RECIST V1.1 al momento dell'inclusione.
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
• Presenza di almeno una lesione tumorale con un diametro ≥20 mm, visibile mediante imaging medico e accessibile a campionamento percutaneo ripetibile (biopsie con ago di calibro 18 o superiore) che consenta la biopsia con ago centrale (idealmente 4 carote) senza rischio inaccettabile di complicanze procedurali maggiori .

Nota: 1. non sono consentite biopsie endoscopiche. 2. Linfonodi, polmone e lesioni bersaglio RECIST non sono adatte per biopsie de novo.

- Disponibilità di un tessuto tumorale primario e/o metastatico rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) con un rapporto patologico associato.

Nota: gli aspirati con ago sottile e le biopsie ossee non soddisfano il requisito per il tessuto tumorale.

Nota: se è disponibile un tessuto adeguato da punti temporali distinti (come il tempo della diagnosi iniziale e il tempo della recidiva della malattia e/o tumori metastatici multipli), la priorità dovrebbe essere data al tessuto prelevato più di recente (idealmente successivo alla terapia sistemica più recente) .

• ECOG Performance Status (PS) 0 o 1 (vedi Appendice 1).
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante, tutti i test di laboratorio di screening devono essere eseguiti entro 7 giorni prima di C1D1.

EMATOLOGICO Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 G/L Piastrine ≥ 100 G/L Emoglobina ≥ 9 g/dL (senza trasfusione entro 7 giorni) RENALE Creatinina sierica O Clearance della creatinina secondo CKD-EPI ≤ 1,5 × Limite superiore della norma ( ULN) O ≥ 50 ml/min/1,73 m2 EPATICA Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert per i quali è accettabile una bilirubina totale sierica ≤ 3 x ULN). OPPURE Bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN ASAT e ALAT ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche o infiltrazione epatica) COAGULAZIONE INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × Nota ULN: questo è applicabile solo per i pazienti che non ricevono un trattamento anticoagulante: i pazienti che ricevono l'anticoagulazione terapeutica devono essere in dose stabile.

• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale.
• Periodo minimo di wash-out per i seguenti trattamenti (= ritardo minimo tra l'ultima dose di questi trattamenti e C1D1): Chemioterapia, inibitore della tirosin-chinasi o radioterapia: 2 settimane; Farmaci immunosoppressivi: 4 settimane, con l'eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente; Qualsiasi agente investigativo: 5 emivite dell'agente investigativo con un minimo di 2 settimane; Anticorpi monoclonali: 4 settimane; Procedura chirurgica maggiore, biopsia a cielo aperto (esclusa la resezione del cancro della pelle o la biopsia di screening) o lesione traumatica significativa: 2 settimane; Vaccini vivi: 4 settimane.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e devono accettare di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione dal momento del test di gravidanza negativo fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
• Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare misure contraccettive fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
• Pazienti che comprendono, firmano e datano il modulo di consenso informato volontario scritto alla visita di screening prima di qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
• I pazienti devono essere coperti da un'assicurazione medica.

Criteri di esclusione:

• Pazienti suscettibili di terapia con intento curativo.
• Paziente che partecipa a un'altra sperimentazione clinica con un medicinale.
• Pazienti con instabilità dei microsatelliti (MSI) alta o tumori con deficienza di MMR nella riparazione del mismatch.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi (es. > Grado 1 secondo NCI CTCAE v5.0 Vedere Appendice 5) a causa di precedente trattamento con agenti antitumorali ad eccezione della neuropatia di Grado 2, qualsiasi alopecia di Grado o valori di laboratorio presentati nei criteri I10.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTL-A4 e qualsiasi ICI o inibitore IAP.
• Pazienti che hanno un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima di C1D1 e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non siano utilizzando steroidi (a dosi superiori a 10 mg/die di metilprednisolone o equivalente) per almeno 4 settimane prima di C1D1.
• Pazienti con una storia di malattia autoimmune che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici (a dosi superiori a 10 mg/die di metilprednisolone o equivalente) o agenti immunosoppressori.
• Pazienti con storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Pazienti con evidenza di infezione attiva che richiedono una terapia sistemica.
• I pazienti con una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbero confondere i risultati della sperimentazione, interferiscono con la partecipazione del paziente per l'intera durata della sperimentazione.
• - Pazienti con una storia di malattia cardiovascolare non controllata o sintomatica, clinicamente significativa: ictus, infarto del miocardio, angina pectoris, aritmie, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA> 2) o miocardite nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
• Paziente con una storia di trapianto d'organo incluso allotrapianto di cellule staminali.
• Pazienti che ricevono o saranno trattati durante il periodo di trattamento con uno dei seguenti trattamenti vietati: qualsiasi chemioterapia sistemica antitumorale, terapia mirata o terapia biologica, inclusa qualsiasi immunoterapia non menzionata nel presente protocollo; Eventuali agenti sperimentali diversi da Debio-1143; Radioterapia; Vaccini vivi, Chirurgia maggiore; Corticosteroidi per scopi diversi dalla modulazione dei sintomi di un evento di interesse clinico di sospetta eziologia immunologica. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo sponsor; Forti inibitori o induttori della P-gp.
• Pazienti con ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Pazienti con una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Pazienti con: Epatite B attiva (cronica o acuta; definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o Epatite C attiva. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per HCV RNA o infezione da HIV.
• Pazienti con noti disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.