Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit der Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) mit 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotat bei Kindern mit refraktärem oder rezidivierendem Neuroblastom, das Somatostatinrezeptoren exprimiert. (NEUROBLU 02)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose eines Neuroblastoms (Patienten können unabhängig von den Ergebnissen des 123ImIBG-Scans eingeschlossen werden).
2. Rezidivierendes oder refraktäres Neuroblastom nach mindestens zwei vorangegangenen Standardbehandlungen.
3. Positives 68Ga-DOTATOC-PET innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung an Tag 1. Hinweis: Die PET-Positivität wird visuell wie folgt definiert: Die Aufnahme sollte gleich oder höher sein als die Leberaufnahme für alle Läsionen, die durch herkömmliche Neuroblastom-Bildgebung identifiziert wurden.
4. Patient, für den es keine wirksame konventionelle Therapie gibt.

5. a) Für die Dosisstufen 1 (80 MBq/kg) und 2 (100 MBq/kg): Alter > 1 Jahr und < 18 Jahre zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie. b) Für Dosisstufe 3 (120 MBq/kg):

   - Wenn mindestens ein Patient < 2 Jahre alt in eine der vorherigen Dosisstufen (80 oder 100 MBq/kg) aufgenommen wurde: Alter > 1 Jahr und < 18 Jahre zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie.

   - Wenn kein Patient < 2 Jahre alt in eine der vorherigen Dosisstufen (80 oder 100 MBq/kg) aufgenommen wurde: Alter ≥ 2 Jahre und < 18 Jahre zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie.

6. Lebenserwartung über 3 Monate.

7. Angemessener Leistungsstatus definiert als:

   • ECOG < 2 (für Patienten > 12 Jahre)
   • Lansky Play Performance Scale 50 % oder mehr (für Patienten unter 12 Jahren)
8. Angemessene Erholung von einer größeren Operation vor Erhalt der Studienbehandlung.
9. Die Patienten müssen sich (bis CTCAE-Grad 1 oder Ausgangswert) von jeder akuten Toxizität erholt haben, die aus einer früheren Krebsbehandlung resultiert (außer Alopezie und Ototoxizität).

10. Der Patient muss eine angemessene Organfunktion haben, wie durch die folgenden Werte definiert (innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis der Studienbehandlung):

    1. Funktion des Knochenmarks:

       Wenn keine Knochenmarkerkrankung:

       Blutplättchen ≥ 100 x 109/l (nicht unterstützt für 72 Stunden) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,75 x 109/l Hämoglobin > 7,5 g/dl (Transfusionen sind erlaubt)

       Bei Erkrankungen des Knochenmarks:

       Blutplättchen ≥ 75 x 109/l (nicht unterstützt für 72 Stunden) ANC ≥ 0,5 x 109/l Hämoglobin > 7,5 g/dl (Transfusionen sind erlaubt)

    2. Nierenfunktion:

       Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN für das Alter; falls höher, muss eine berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (Schwartz-Formel von 2009*) ≥ 60 ml/min/1,73 betragen m2

       * eGFR (ml/min/1,73 m²) = Körpergröße (cm) x 36,5 / Serumkreatinin (µmol/L)

    3. Leberfunktion:

       AST und ALT ≤ 2,5 ULN und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN. Bei Lebermetastasen AST und ALT ≤5 ULN und Gesamtbilirubin ≤2,5 ULN

    4. Herzfunktion: Verkürzungsfraktion ≥ 28 % oder Ejektionsfraktion ≥ 55 % laut Echokardiogramm, ohne assoziierte klinische dekompensierte Herzinsuffizienz. Normaler Lungenarteriendruck.
11. Zustimmung des Patienten und schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/Elternteils/Erziehungsberechtigten, die dem französischen Gesetz und den ICH-GCP-Richtlinien entspricht.
12. Patienten mit reproduktivem Potenzial (Mädchen nach der Menarche und Männer nach der 1. Ejakulation) und sexuell aktiv müssen zustimmen, wirksame Verhütungsmaßnahmen für die Dauer der Studienmedikamententherapie und für mindestens 7 Monate (für Frauen) oder 4 Monate (für Männer) nach Abschluss zu praktizieren der Studienmedikamententherapie (in Übereinstimmung mit den CTFG-Richtlinien).
13. Patient, der einer sozialen Krankenversicherung in Frankreich angeschlossen ist.

Ausschlusskriterien:

1. Kinder mit negativem 68Ga-DOTATOC-PET.
2. Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, langwirksame Somatostatin-Analoga innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, biologische Therapie oder Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder vor Ablauf von 5 Halbwertszeiten, d. h. systemische Clearance, je nachdem, was zuerst eintritt.
3. Jede frühere molekulare Strahlentherapie (PRRT, 131ImiBG oder andere)
4. Externe Strahlentherapie (EBR) innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

5. Vorherige umfangreiche EBR-Therapie:

   • zu mehr als 25 % des Knochenmarks;
   • auf beide Nieren (außer wenn absorbierte Dosen von < 0,5 Gy auf eine einzelne Niere oder Strahlung auf < 50 % einer einzelnen Niere gestreut werden).
6. Bekannte Hirnmetastasen, es sei denn, diese Metastasen wurden mindestens 3 Monate vor der Aufnahme in die Studie behandelt und stabilisiert. Patienten mit Hirnmetastasen in der Anamnese müssen sich vor der Aufnahme in die Studie einer Kopf-CT oder MRT mit Kontrastmittel unterziehen, um eine stabile Erkrankung zu dokumentieren.
7. Andere bekannte gleichzeitig bestehende maligne Erkrankungen.
8. Überempfindlichkeit gegen 177Lu-DOTATOC, Aminosäurelösung oder 68GaDOTATATE.
9. Vorbestehende klinisch signifikante Hyperkaliämie nicht ausreichend korrigiert.
10. Teilnahme an einer anderen Studie mit einem experimentellen Molekül und/oder Verfahren innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis der experimentellen Behandlung.
11. Patienten mit anderen signifikanten medizinischen, psychiatrischen oder chirurgischen Erkrankungen, die derzeit nicht durch die Behandlung kontrolliert werden können und die den Abschluss der Studie beeinträchtigen können.
12. Gebärfähiger oder stillender Patient.