Cabozantinib plus Nivolumab und Ipilimumab bei Frauen mit rezidivierendem gynäkologischem Karzinosarkom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesicherte Diagnose eines Karzinosarkoms (unabhängig vom Herkunftsorgan).
2. mindestens eine vorherige Chemotherapie gegen ihren Krebs erhalten haben.
3. Muss eine durch iRECIST definierte messbare oder auswertbare Läsion aufweisen.
4. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v4 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
5. Karnofsky-Leistungsstatus größer oder gleich 70 % oder ECOG-PS = 0–2
6. Alter ≥ 18 Jahre.

7. Angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller der folgenden Laborkriterien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung.
   2. Leukozytenzahl ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/l).
   3. Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/l) ohne Transfusion.
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP ≤ 5 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen.
   6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Personen mit Gilbert-Krankheit ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung: [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85
   9. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
8. In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben.
9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), dh. sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Männerkondom, Frauenkondom oder Diaphragma mit spermizidem Gel) während des Studienverlaufs und für 5 Monate nach der letzten Dosis von zu verwenden Studienbehandlung.
10. Frauen sollten während der Probebehandlung nicht stillen.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (dh Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Cabozantinib.
2. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

6. Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

   1. Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist erlaubt.
   2. Niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt.
   3. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen LMWH-Dosis behandelt wurden und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten .
7. Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Prothrombinzeit (PT)/INR- oder partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,3 x ULN des Labors.

8. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   A. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: i. Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.

   ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

   iii. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

   B. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: i. Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.

   ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

   Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden.

   C. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.

   D. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.

   e. Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umschließen. F. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

   ich. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. ii. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose. iii. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).

9. Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

10. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung [Referenz für Fridericia-Formel hinzufügen].

    Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.

11. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
12. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
13. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden.
14. Patienten mit gleichzeitiger zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie sind ausgeschlossen.
15. Patienten mit einer schweren chronischen oder akuten Krankheit, wie z. B. einer Herzerkrankung (NYHA-Klasse III oder IV), einer Lebererkrankung oder einer anderen Krankheit, die vom Hauptprüfarzt als ungerechtfertigt hohes Risiko für die Behandlung mit Prüfpräparaten angesehen wird.
16. Patienten mit einem medizinischen oder psychologischen Hindernis für die wahrscheinliche Einhaltung des Protokolls sollten ausgeschlossen werden.
17. Vorhandensein einer bekannten aktiven akuten oder chronischen Infektion, einschließlich: einer Harnwegsinfektion, HIV oder Virushepatitis.