Кабозантиниб плюс ниволумаб и ипилимумаб у женщин с рецидивирующей гинекологической карциносаркомой

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз карциносаркомы (независимо от органа происхождения).
2. Получили по крайней мере один предшествующий режим химиотерапии по поводу своего рака.
3. Должен иметь измеримое или оцениваемое поражение, определенное iRECIST.
4. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v4 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
5. Состояние работоспособности по Карновскому больше или равно 70% или ECOG PS = 0~2
6. Возраст ≥ 18 лет.

7. Адекватная функция органов и костного мозга, основанная на соблюдении всех следующих лабораторных критериев в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3 (≥ 1,5 ГИ/л) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
   2. Количество лейкоцитов ≥ 2500/мм3 (≥ 2,5 GI/л).
   3. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (≥ 100 GI/л) без переливания крови.
   4. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л).
   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН). ALP ≤ 5 x ULN с документально подтвержденными метастазами в костях.
   6. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3 х ВГН).
   7. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл.
   8. Креатинин сыворотки ≤ 2,0 x ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (≥ 0,5 мл/сек) с использованием уравнения Кокрофта-Голта: [(140 - возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)] × 0,85
   9. Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль).
8. Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен подписать документ об информированном согласии.
9. Женщины детородного возраста (WOCBP), т.е. сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы препарата. изучение лечения.
10. Женщины не должны кормить грудью во время лечения в рамках исследования.
11. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение кабозантинибом.
2. Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
3. Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
5. Известные метастазы в головной мозг или краниоэпидуральное заболевание, если не проводилось адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и состояние стабильно в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

6. Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем). Разрешенными антикоагулянтами являются:

   1. Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями).
   2. Разрешены низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
   3. Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у субъектов без известных метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата, и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью. .
7. У субъекта тест протромбинового времени (PT)/INR или частичного тромбопластинового времени (PTT) ≥ 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

8. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   а. Сердечно-сосудистые расстройства: I. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.

   II. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

   III. Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 6 месяцев до первой дозы.

   б. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: i. У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.

   II. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы.

   Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой.

   в. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы.

   д. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.

   е. Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды. ф. Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

   я. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости. II. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз. III. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).

9. Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до первой дозы, а после небольшой операции (например, простое иссечение, удаление зуба) — не менее чем за 10 дней до первой дозы. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

10. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата [добавить ссылку на формулу Фридериции].

    Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.

11. Невозможность проглотить таблетки.
12. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
13. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого лечения, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не получающих системной терапии.
14. Пациенты с одновременной цитотоксической химиотерапией или лучевой терапией исключаются.
15. Пациенты с серьезными хроническими или острыми заболеваниями, такими как сердечные заболевания (класс III или IV по NYHA), заболевания печени или другие заболевания, которые главный исследователь считает неоправданно высоким риском для исследуемого лекарственного лечения.
16. Следует исключить пациентов с медицинскими или психологическими препятствиями для возможного соблюдения протокола.
17. Наличие известной активной острой или хронической инфекции, включая инфекцию мочевыводящих путей, ВИЧ или вирусный гепатит.