Cabozantinib Plus Nivolumab og Ipilimumab hos kvinner med tilbakevendende gynekologisk karsinosarkom

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet diagnose av karsinosarkom (uavhengig av opprinnelsesorgan).
2. Fikk minst ett tidligere kjemoterapiregime for sin kreft.
3. Må ha målbar eller evaluerbar lesjon definert av iRECIST.
4. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v4 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
5. Karnofsky ytelsesstatus større enn eller lik 70 % eller ECOG PS = 0~2
6. Alder ≥ 18 år.

7. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor.
   2. Antall hvite blodlegemer ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
   3. Blodplater ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) uten transfusjon.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN). ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser.
   6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen: [(140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85
   9. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
8. Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet.
9. Kvinner i fertil alder (WOCBP) dvs. Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 5 måneder etter siste dose av studiebehandling.
10. Kvinner bør ikke amme mens de får behandling på prøve.
11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som tidligere har hatt hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, eggstokksuppresjon eller andre årsaker.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med cabozantinib.
2. Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
3. Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelse) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
4. Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
5. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.

6. Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

   1. Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt.
   2. Lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er tillatt.
   3. Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos forsøkspersoner uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten. .
7. Pasienten har protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

8. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   en. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

   ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

   iii. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose.

   b. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.

   ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose.

   Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose.

   c. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose.

   d. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.

   e. Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer. f. Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

   Jeg. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd. ii. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose. iii. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).

9. Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studiebehandlingen. Fullstendig sårheling fra større operasjoner må ha skjedd 1 måned før første dose og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før første dose. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

10. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen [legg til referanse for Fridericia-formel].

    Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.

11. Manglende evne til å svelge tabletter.
12. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
13. Diagnostisering av en annen malignitet innen 2 år før første dose av studiebehandlingen, bortsett fra overfladiske hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi.
14. Pasienter med samtidig cytotoksisk kjemoterapi eller strålebehandling er ekskludert.
15. Pasienter med en alvorlig kronisk eller akutt sykdom, som hjertesykdom (NYHA klasse III eller IV), leversykdom eller annen sykdom som av hovedetterforskeren anses som uberettiget høy risiko for medikamentell undersøkelse.
16. Pasienter med en medisinsk eller psykologisk hindring for sannsynlig overholdelse av protokollen bør ekskluderes.
17. Tilstedeværelse av en kjent aktiv akutt eller kronisk infeksjon inkludert: en urinveisinfeksjon, HIV eller viral hepatitt.