Cabozantinib Plus Nivolumab e Ipilimumab nelle donne con carcinoma ginecologico ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di carcinosarcoma (indipendente dall'organo di origine).
2. Ha ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico per il cancro.
3. Deve avere una lesione misurabile o valutabile definita da iRECIST.
4. Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v4 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
5. Karnofsky performance status maggiore o uguale al 70% o ECOG PS = 0~2
6. Età ≥ 18 anni.

7. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
   2. Conta leucocitaria ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
   3. Piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) senza trasfusione.
   4. Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). ALP ≤ 5 x ULN con metastasi ossee documentate.
   6. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl.
   8. Creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85
   9. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
8. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato.
9. Donne in età fertile (WOCBP) es. i soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico (p. es., metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio.
10. Le femmine non devono allattare durante il trattamento in prova.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia precedente). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con cabozantinib.
2. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
5. - Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

6. Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (p. es., warfarin, inibitori diretti della trombina e del Fattore Xa) o inibitori piastrinici (p. es., clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

   1. È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili).
   2. Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
   3. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore .
7. - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

8. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   UN. Patologie cardiovascolari: i. Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.

   ii. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

   iii. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) nei 6 mesi precedenti la prima dose.

   B. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole: i. Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.

   ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose.

   Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose.

   C. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (p. es., emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.

   D. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.

   e. Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni. F. Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

   io. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce. ii. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico. iii. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).

9. Interventi chirurgici maggiori (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose e da un intervento chirurgico minore (p. es., semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

10. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio [aggiungere riferimento per la formula di Fridericia].

    Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.

11. Incapacità di deglutire le compresse.
12. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
13. - Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica.
14. Sono esclusi i pazienti con concomitante chemioterapia citotossica o radioterapia.
15. Pazienti con una grave malattia cronica o acuta, come malattie cardiache (classe NYHA III o IV), malattie epatiche o altre malattie considerate dal ricercatore principale come ad alto rischio ingiustificato per il trattamento farmacologico sperimentale.
16. I pazienti con un impedimento medico o psicologico alla probabile osservanza del protocollo dovrebbero essere esclusi.
17. Presenza di un'infezione acuta o cronica attiva nota tra cui: un'infezione del tratto urinario, HIV o epatite virale.