Kabozantynib plus niwolumab i ipilimumab u kobiet z nawrotowym rakiem mięsakiem ginekologicznym

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie carcinosarcoma (niezależnie od narządu pochodzenia).
2. Otrzymali co najmniej jeden wcześniejszy schemat chemioterapii z powodu raka.
3. Musi mieć mierzalną lub dającą się ocenić zmianę zdefiniowaną przez iRECIST.
4. Powrót do stanu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v4 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
5. Stan sprawności Karnofsky'ego większy lub równy 70% lub ECOG PS = 0~2
6. Wiek ≥ 18 lat.

7. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l) bez wspomagania czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów.
   2. Liczba białych krwinek ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/l).
   3. Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/l) bez transfuzji.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x górna granica normy (GGN). ALP ≤ 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości.
   6. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3 x GGN).
   7. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl.
   8. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta: [(140 - wiek) x masa ciała (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)] × 0,85
   9. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
8. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody.
9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), tj. aktywne seksualnie płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod barierowych, w tym prezerwatywy męskiej, prezerwatywy dla kobiet lub krążka z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie.
10. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia próbnego.
11. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
2. Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
5. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

6. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

   1. Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
   2. Dozwolone są małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
   3. Leczenie przeciwzakrzepowe LMWH w dawkach terapeutycznych jest dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotworem .
7. U pacjenta czas protrombinowy (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

8. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

   A. Zaburzenia sercowo-naczyniowe: Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.

   II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

   iii. Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

   B. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: Pacjent ma dowód naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. chorobę Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostrą niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego, lub niedrożność ujścia żołądka.

   II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

   Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.

   C. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.

   D. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.

   mi. Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne. F. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

   I. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości. II. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy. iii. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).

9. Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić na 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

10. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku [dodać odniesienie do wzoru Fridericia].

    Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

11. Niemożność połknięcia tabletek.
12. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
13. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową.
14. Pacjenci z równoczesną chemioterapią cytotoksyczną lub radioterapią są wykluczeni.
15. Pacjenci z poważną przewlekłą lub ostrą chorobą, taką jak choroba serca (klasa III lub IV według NYHA), choroba wątroby lub inna choroba uznana przez głównego badacza za nieuzasadnioną grupę wysokiego ryzyka w przypadku leczenia eksperymentalnego leku.
16. Należy wykluczyć pacjentów, u których istnieją medyczne lub psychologiczne przeszkody w przestrzeganiu protokołu.
17. Obecność znanej czynnej ostrej lub przewlekłej infekcji, w tym: zakażenia dróg moczowych, HIV lub wirusowego zapalenia wątroby.