Cabozantinib más nivolumab e ipilimumab en mujeres con carcinosarcoma ginecológico recurrente

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinosarcoma (independiente del órgano de origen).
2. Recibió al menos un régimen de quimioterapia previo para su cáncer.
3. Debe tener una lesión medible o evaluable definida por iRECIST.
4. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v4 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.
5. Estado de desempeño de Karnofsky mayor o igual al 70% o ECOG PS = 0~2
6. Edad ≥ 18 años.

7. Función adecuada de los órganos y la médula, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos.
   2. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
   3. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) sin transfusión.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN). ALP ≤ 5 x ULN con metástasis óseas documentadas.
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl.
   8. Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/seg) usando la ecuación de Cockcroft-Gault: [(140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85
   9. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
8. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.
9. Mujeres en edad fértil (WOCBP), es decir. los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 5 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio.
10. Las mujeres no deben amamantar mientras reciben tratamiento en prueba.
11. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se sometieron a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con cabozantinib.
2. Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Recibir cualquier tipo de tratamiento anticanceroso citotóxico, biológico u otro sistémico (incluido el de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
5. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

6. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

   1. Se permite aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables).
   2. Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
   3. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor. .
7. El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

8. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   a. Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

   iii. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

   b. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: i. El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.

   ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

   Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis.

   C. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.

   d. Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.

   mi. Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante. F. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

   i. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza. ii. Hipotiroidismo no compensado/sintomático. iii. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).

9. Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

10. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio [agregar referencia para la fórmula Fridericia].

    Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

11. Incapacidad para tragar tabletas.
12. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
13. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a excepción de los cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideran curados y no tratados con terapia sistémica.
14. Se excluyen los pacientes con quimioterapia citotóxica o radioterapia concurrentes.
15. Pacientes con una enfermedad crónica o aguda grave, como enfermedad cardíaca (clase III o IV de la NYHA), enfermedad hepática u otra enfermedad considerada por el investigador principal como de alto riesgo injustificado para el tratamiento farmacológico en investigación.
16. Se deben excluir los pacientes con un impedimento médico o psicológico para el probable cumplimiento del protocolo.
17. Presencia de una infección aguda o crónica activa conocida que incluye: una infección del tracto urinario, VIH o hepatitis viral.