Cabozantinib mais nivolumab e ipilimumab em mulheres com carcinossarcoma ginecológico recorrente

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de carcinossarcoma (independente do órgão de origem).
2. Recebeu pelo menos um regime de quimioterapia anterior para o câncer.
3. Deve ter lesão mensurável ou avaliável definida pelo iRECIST.
4. Recuperação para a linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v4 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
5. Status de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 70% ou ECOG PS = 0~2
6. Idade ≥ 18 anos.

7. Função adequada de órgão e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos.
   2. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
   3. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) sem transfusão.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN). ALP ≤ 5 x LSN com metástases ósseas documentadas.
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   7. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl.
   8. Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault: [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85
   9. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
8. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.
9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), ou seja. indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 5 meses após a última dose de estudar tratamento.
10. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento em teste.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com cabozantinib.
2. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
5. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

6. Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

   1. A aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida.
   2. Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas.
   3. A anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor .
7. O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

8. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   a. Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

   iii. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose.

   b. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: i. O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.

   ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

   Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.

   c. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.

   d. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.

   e. Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante. f. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

   eu. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza. ii. Hipotireoidismo descompensado/sintomático. iii. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).

9. Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

10. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo [adicionar referência para a fórmula de Fridericia].

    Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

11. Incapacidade de engolir comprimidos.
12. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
13. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica.
14. Pacientes com quimioterapia citotóxica ou radioterapia concomitante são excluídos.
15. Pacientes com doença crônica ou aguda grave, como doença cardíaca (classe III ou IV da NYHA), doença hepática ou outra doença considerada pelo investigador principal como de alto risco injustificado para tratamento medicamentoso em investigação.
16. Pacientes com impedimento médico ou psicológico para o provável cumprimento do protocolo devem ser excluídos.
17. Presença de uma infecção aguda ou crônica ativa conhecida, incluindo: infecção do trato urinário, HIV ou hepatite viral.