Cabozantinib plus nivolumab a ipilimumab u žen s recidivujícím gynekologickým karcinosarkomem

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená diagnóza karcinosarkomu (nezávisle na orgánu původu).
2. Dostali alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim pro jejich rakovinu.
3. Musí mít měřitelnou nebo hodnotitelnou lézi definovanou iRECIST.
4. Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v4 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
5. Stav výkonu podle Karnofsky vyšší nebo rovný 70 % nebo ECOG PS = 0~2
6. Věk ≥ 18 let.

7. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně na základě splnění všech následujících laboratorních kritérií během 14 dnů před první dávkou studijní léčby:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
   2. Počet bílých krvinek ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/l).
   3. Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) bez transfuze.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN). ALP ≤ 5 x ULN s dokumentovanými kostními metastázami.
   6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou ≤ 3 x ULN).
   7. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. Sérový kreatinin ≤ 2,0 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice: [(140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85
   9. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
8. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu.
9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) tzn. sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo diafragmy se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní léčbu.
10. Ženy by neměly kojit během léčby ve zkušebním období.
11. Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy v premenopauzálním období schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících jakékoli známky menstruace, s výjimkou těch, které předtím podstoupily hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba cabozantinibem.
2. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
3. Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
4. Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
5. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

6. Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

   1. Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) je povolena.
   2. Jsou povoleny nízké dávky heparinů s nízkou molekulovou hmotností (LMWH).
   3. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor .
7. Subjekt má test protrombinového času (PT)/INR nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

8. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   A. Kardiovaskulární poruchy: i. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.

   ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

   iii. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou.

   b. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle: i. Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.

   ii. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou.

   Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou.

   C. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.

   d. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.

   E. Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy. F. Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

   i. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. ii. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza. iii. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).

9. Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před první dávkou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.

10. Opravený interval QT vypočítaný podle vzorce Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby [přidat odkaz pro vzorec Fridericia].

    Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.

11. Neschopnost polykat tablety.
12. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
13. Diagnóza jiné malignity během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií.
14. Pacienti se souběžnou cytotoxickou chemoterapií nebo radioterapií jsou vyloučeni.
15. Pacienti se závažným chronickým nebo akutním onemocněním, jako je srdeční onemocnění (NYHA třída III nebo IV), onemocnění jater nebo jiné onemocnění, které hlavní zkoušející považuje za neopodstatněně vysoké riziko pro léčbu zkoumanou drogou.
16. Pacienti se zdravotní nebo psychologickou překážkou pravděpodobného souladu s protokolem by měli být vyloučeni.
17. Přítomnost známé aktivní akutní nebo chronické infekce včetně: infekce močových cest, HIV nebo virové hepatitidy.