Cabozantinib plus nivolumab en ipilimumab bij vrouwen met recidiverend gynaecologisch carcinosarcoom

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde diagnose van carcinosarcoom (onafhankelijk van orgaan van oorsprong).
2. Kreeg ten minste één eerder chemotherapieschema voor hun kanker.
3. Moet meetbare of evalueerbare laesie hebben gedefinieerd door iRECIST.
4. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v4 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
5. Karnofsky-prestatiestatus groter dan of gelijk aan 70% of ECOG PS = 0~2
6. Leeftijd ≥ 18 jaar.

7. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren.
   2. Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
   3. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) zonder transfusie.
   4. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN). ALP ≤ 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen.
   6. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl.
   8. Serumcreatinine ≤ 2,0 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking: [(140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72)] × 0,85
   9. Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
8. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), dwz. seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van studie behandeling.
10. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven terwijl ze op proef worden behandeld.
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwtjes die zwanger kunnen worden (dwz vrouwtjes die in de afgelopen 12 maanden enig teken van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met cabozantinib.
2. Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
5. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

6. Gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

   1. Een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) is toegestaan.
   2. Laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan.
   3. Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor. .
7. De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/INR- of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥ 1,3 x de laboratorium-ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

8. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   A. Cardiovasculaire aandoeningen: i. Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.

   ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

   iii. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

   B. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: i. De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of de ductus choledochus, of obstructie van de maaguitgang.

   ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

   Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis.

   C. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.

   D. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.

   e. Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten. F. Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

   i. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk. ii. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie. iii. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).

9. Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen voor de eerste dosis. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

10. Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling [referentie toevoegen voor Fridericia-formule].

    Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.

11. Onvermogen om tabletten door te slikken.
12. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
13. Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie.
14. Patiënten met gelijktijdige cytotoxische chemotherapie of radiotherapie zijn uitgesloten.
15. Patiënten met een ernstige chronische of acute ziekte, zoals hartziekte (NYHA klasse III of IV), leverziekte of andere ziekte die door de hoofdonderzoeker wordt beschouwd als een ongerechtvaardigd hoog risico voor behandeling met geneesmiddelen in onderzoek.
16. Patiënten met een medische of psychologische belemmering voor waarschijnlijke naleving van het protocol moeten worden uitgesloten.
17. Aanwezigheid van een bekende actieve acute of chronische infectie, waaronder: een urineweginfectie, HIV of virale hepatitis.