Cabozantinib plus nivolumab et ipilimumab chez les femmes atteintes d'un carcinosarcome gynécologique récurrent

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologiquement confirmé de carcinosarcome (indépendamment de l'organe d'origine).
2. A reçu au moins un schéma de chimiothérapie antérieur pour son cancer.
3. Doit avoir une lésion mesurable ou évaluable définie par iRECIST.
4. Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v4 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
5. Statut de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 70 % ou ECOG PS = 0~2
6. Âge ≥ 18 ans.

7. Fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sans soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
   2. Nombre de globules blancs ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
   3. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) sans transfusion.
   4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN). ALP ≤ 5 x LSN avec métastases osseuses documentées.
   6. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   7. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl.
   8. Créatinine sérique ≤ 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault : [(140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)] × 0,85
   9. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
8. Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé.
9. Femmes en âge de procréer (WOCBP), c'est-à-dire. les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, des méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
10. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant qu'elles reçoivent un traitement à l'essai.
11. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c'est-à-dire des femmes qui ont eu des signes de menstruation au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par cabozantinib.
2. Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
4. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
5. Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude.

6. Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (p. ex., warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex., clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

   1. L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) est autorisée.
   2. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées.
   3. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur .
7. Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT) / INR ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

8. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   un. Troubles cardiovasculaires : i. Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.

   ii. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

   iii. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose.

   b. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules : i. Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.

   ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose.

   Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.

   c. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.

   d. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.

   e. Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins. F. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

   je. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas. ii. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique. iii. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).

9. Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose et lors d'une intervention chirurgicale mineure (p. ex., excision simple, extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.

10. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude [ajouter une référence pour la formule de Fridericia].

    Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

11. Incapacité à avaler des comprimés.
12. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
13. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique.
14. Les patients sous chimiothérapie cytotoxique ou radiothérapie concomitante sont exclus.
15. Patients atteints d'une maladie chronique ou aiguë grave, telle qu'une maladie cardiaque (NYHA classe III ou IV), une maladie hépatique ou une autre maladie considérée par le chercheur principal comme un risque élevé injustifié pour un traitement médicamenteux expérimental.
16. Les patients présentant un obstacle médical ou psychologique à une adhésion probable au protocole doivent être exclus.
17. Présence d'une infection aiguë ou chronique active connue, notamment : une infection des voies urinaires, le VIH ou une hépatite virale.