Sacituzumab Govitecan +/- Pembrolizumab bei metastasiertem TNBC

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung haben. Teilnehmer ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten eindeutige Beweise für Metastasen durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung haben.
• Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptorexpression, beide ≤ 5 % laut Immunhistochemie (IHC), und HER2-negativer Status, wie durch die aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien bestimmt. Wenn ein Patient mehr als ein histologisches Ergebnis hat, wird die jüngste Probe für die Aufnahme in Betracht gezogen.
• Die Teilnehmer müssen PD-L1-negativen metastasierenden Brustkrebs haben, definiert als weniger als 1 % Expression von PD-L1 auf tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) durch den PD-L1 IHC SP142-Assay oder einen Combined Positive Score (CPS) von weniger als 10 durch den PD-L1 IHC 22C3 Assay, gemessen mit Standard-of-Care-Tests.
• Die Teilnehmer müssen in der metastasierten Umgebung behandlungsnaiv sein.
• Die Teilnehmer müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben. Patienten mit Nur-Knochen-Erkrankung dürfen teilnehmen.
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, sich zu Beginn einer Forschungsbiopsie zu unterziehen, wenn der Tumor sicher zugänglich ist. Von allen Teilnehmern wird auch zuvor gesammeltes Archivgewebe erhalten. Das Gewebe muss zum Zeitpunkt der Registrierung lokalisiert und die Verfügbarkeit bestätigt werden (siehe Abschnitt 9 für weitere Einzelheiten). Die Teilnehmer müssen einer obligatorischen Wiederholungsbiopsie 3-6 Wochen nach Beginn der Behandlung zustimmen, wenn der Tumor sicher zugänglich ist.
• Vorherige Chemotherapie: Die Teilnehmer dürfen keine vorherige Chemotherapie gegen metastasierenden Brustkrebs erhalten haben und müssen alle Chemotherapien mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen haben. Keine früheren Irinotecan- oder Topoisomerase-I-haltigen Antikörper-Wirkstoff-Konjugate in der metastasierten oder neo/adjuvanten Einstellung sind erlaubt. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie müssen auf CTCAE v5.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, sofern nicht anders im Protokoll angegeben, mit der Ausnahme, dass Alopezie jeden Grad haben kann und Neuropathie Grad 2 oder niedriger sein kann.
• Vorherige biologische Therapie: Die Patientinnen müssen keine vorherige biologische Therapie gegen metastasierenden Brustkrebs erhalten haben und alle biologischen Therapien mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen haben. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen biologischen Therapie müssen auf CTCAE v5.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, sofern nicht anders im Protokoll angegeben.
• Vorherige Strahlentherapie: Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Strahlentherapie muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein, und alle Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Strahlentherapie müssen auf CTCAE v5.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, sofern im Protokoll nicht anders angegeben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.

• Zuvor behandelte Hirnmetastasen sind unter folgenden Voraussetzungen zulässig:

  • Frühere SRS sollten ≥ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein
  • Eine vorherige WBRT sollte ≥ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
  • Jegliche Anwendung von Kortikosteroiden bei Hirnmetastasen muss vor Beginn der Studienbehandlung für ≥ 7 Tage abgesetzt worden sein.
• Der Proband ist ≥ 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Karnofsky > 60 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT im therapeutischen Bereich des Antikoagulans liegt
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (institutionelle Obergrenze des Normalwerts) (oder ≤ 2,0 × ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutioneller ULN oder ≤5 × institutioneller ULN für Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/ 1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen ULN.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Gebärfähig ist definiert als Teilnehmerinnen, die noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Eine Empfängnisverhütung ist ab der ersten Dosis der Studienmedikation bis 180 Tage (6 Monate) nach der letzten Dosis der Studienmedikation erforderlich. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die bewährte und ordnungsgemäße Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Pembrolizumab und 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen
• Teilnehmer, die Bisphosphonate oder RANK-Liganden-Inhibitoren einnehmen, können die Therapie während der Studienbehandlung fortsetzen und bei klinischer Indikation auch eine Therapie mit diesen Wirkstoffen in der Studie beginnen.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Hat innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung oder während des Verlaufs dieser Studie eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen (Bisphosphonate und RANK-Liganden-Inhibitoren sind erlaubt).
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, PD-L1- oder PD-L2-Mittel oder Sacituzumab Govitecan (IMMU-132). Vorherige Therapie mit Irinotecan oder Topoisomerase-I-haltigen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten zu einem beliebigen Zeitpunkt im Frühstadium oder bei metastasierter Erkrankung.
• Frühere Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder die sonstigen Bestandteile von Pembrolizumab oder Sacituzumab Govitecan (IMMU-132-Therapie).
• Bekannte Vorgeschichte von UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) *28-Allel-Homozygotie, die mit einem erhöhten Risiko für Neutropenie und Durchfall im Zusammenhang mit Irinotecan verbunden ist. Hinweis: Die gleichzeitige Gabe starker UGT1A1-Inhibitoren oder -Induktoren ist im Verlauf der Studie nicht erlaubt.
• Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Symptomkontrolle erfordern.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierte nicht maligne systemische Erkrankung, unkontrollierte Krampfanfälle oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Meinung des behandelnden Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Der Teilnehmer hat eine Erkrankung, die eine chronische systemische Steroidtherapie (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich krankheitsmodifizierender Wirkstoffe) erfordert und eine solche Therapie in den letzten 2 Jahren erfordert hat. Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Therapie betrachtet.
• Der Teilnehmer hat eine dokumentierte Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder -syndrom, die derzeit systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordern.
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer zweiten Malignität sind mit Ausnahme der folgenden Umstände nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind oder nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden, sind förderfähig: Zervix-/Prostatakarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, nicht-melanozytärer Hautkrebs. Patienten mit anderen Krebsarten, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurden und bei denen ein geringes Rezidivrisiko besteht, sollten mit dem Hauptprüfarzt der Studie besprochen werden, um die Eignung zu bestimmen.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als nachgewiesene HCV-RNA [qualitativ]). HIV-positive Teilnehmer sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit Studienmedikamenten und des erhöhten Risikos tödlicher Infektionen bei Behandlung mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie nicht teilnahmeberechtigt. Hinweis: Es sind keine Tests auf HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff. Die Verwendung des inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffs ist erlaubt.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Säugling, sind stillende Teilnehmerinnen nicht für die Teilnahme geeignet.