Сацитузумаб Говитекан +/- пембролизумаб при метастатическом ТНРМЖ

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим заболеванием. Участники без патологического или цитологического подтверждения метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физикальном обследовании или рентгенологической оценке.
• Экспрессия рецепторов эстрогена и рецептора прогестерона ≤ 5% по данным иммуногистохимии (IHC) и HER2-отрицательный статус, как определено текущими рекомендациями ASCO/CAP. Если у пациента имеется более одного гистологического результата, для включения будет рассматриваться самый последний образец.
• Участники должны иметь PD-L1-отрицательный метастатический рак молочной железы, определяемый как менее 1% экспрессии PD-L1 на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (IC) с помощью анализа PD-L1 IHC SP142 или комбинированного положительного балла (CPS) менее 10. с помощью анализа PD-L1 IHC 22C3, измеренного с помощью стандартного тестирования.
• Участники должны быть наивными в отношении метастатического лечения.
• Участники должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1. К участию допускаются пациенты с заболеванием только костей.
• Участники должны согласиться пройти исследовательскую биопсию, если опухоль безопасно доступна, на исходном уровне. На всех участников также будут получены ранее собранные архивные ткани. Необходимо определить местонахождение ткани и подтвердить ее наличие во время регистрации (более подробную информацию см. в Разделе 9). Участники должны согласиться на обязательную повторную биопсию через 3-6 недель после начала лечения, если опухоль безопасно доступна.
• Предшествующая химиотерапия: Участники не должны были получать предшествующую химиотерапию по поводу метастатического рака молочной железы и должны были прекратить всю химиотерапию по крайней мере за 28 дней до начала исследуемого лечения. Никакие предшествующие иринотекан или топоизомераза I-содержащие конъюгаты антитела с лекарственным средством в метастатическом или нео/адъювантном режиме не допускаются. Все токсические эффекты, связанные с предшествующей химиотерапией, должны быть разрешены до CTCAE v5.0 степени 1 или ниже, если иное не указано в протоколе, за исключением алопеции любой степени, а невропатия может быть степени 2 или ниже.
• Предшествующая биологическая терапия: пациенты не должны получать предшествующую биологическую терапию по поводу метастатического рака молочной железы и должны прекратить всю биологическую терапию по крайней мере за 28 дней до начала исследуемого лечения. Все проявления токсичности, связанные с предшествующей биологической терапией, должны быть разрешены до CTCAE v5.0 степени 1 или ниже, если иное не указано в протоколе.
• Предшествующая лучевая терапия: пациенты могли ранее получать лучевую терапию. Лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 7 дней до начала исследуемого лечения, и все токсические эффекты, связанные с предшествующей лучевой терапией, должны быть разрешены до уровня 1 или ниже по CTCAE v5.0, если иное не указано в протоколе. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.

• Ранее леченные метастазы в головной мозг разрешены при соблюдении следующих условий:

  • Предыдущий SRS должен быть завершен за ≥ 7 дней до начала исследуемого лечения.
  • Предварительная WBRT должна быть завершена за ≥ 7 дней до начала исследуемого лечения.
  • Любое использование кортикостероидов при метастазах в головной мозг должно быть прекращено за ≥ 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Субъекту ≥ 18 лет.
• Показатели ECOG 0-1 (Карновский > 60%, см. Приложение А).

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • МНО/ПВ/аЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в терапевтическом диапазоне антикоагулянта
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​× установленная верхняя граница нормы (ВГН) (или ≤2,0 × ВГН у пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ВГН учреждения или ≤5 × ВГН учреждения для участников с документально подтвержденными метастазами в печень
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН учреждения ИЛИ клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше ВГН учреждения.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Способность к деторождению определяется как участники, которые не достигли постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергались хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки).
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции. Контрацепция необходима, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 180 дней (6 месяцев) после приема последней дозы исследуемого препарата. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленное и правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения пембролизумабом и через 3 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Участники, принимающие бисфосфонаты или ингибиторы лиганда RANK, могут продолжать получать терапию во время исследуемого лечения, а также могут начинать терапию этими агентами во время исследования, если это клинически показано.
• Участник должен быть способен понимать и соблюдать протокол и быть готовым подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель после начала лечения в рамках исследования или в ходе этого исследования (разрешены бисфосфонаты и ингибиторы лиганда RANK).
• Предшествующая терапия любым анти-PD-1, PD-L1 или PD-L2 агентом или сацитузумабом говитеканом (IMMU-132). Предшествующая терапия конъюгатами антител с иринотеканом или топоизомеразой I в любое время на ранней стадии или метастатическом заболевании.
• Предшествующая гиперчувствительность к пембролизумабу или вспомогательным веществам пембролизумаба или сацитузумаба говитекана (терапия IMMU-132).
• Известная история гомозиготности аллеля UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1) *28, что связано с повышенным риском нейтропении и диареи, связанных с иринотеканом. Примечание. Одновременное введение сильных ингибиторов или индукторов UGT1A1 не допускается в ходе исследования.
• Известные метастазы в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов.
• Серьезная операция в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Неконтролируемое, серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемое незлокачественное системное заболевание, неконтролируемые судороги или психическое заболевание/социальную ситуацию, которые, по мнению лечащего исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования.
• У участника есть заболевание, требующее хронической системной стероидной терапии (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) или любой другой формы иммунодепрессантов (включая средства, модифицирующие заболевание), и такая терапия требовалась в течение последних 2 лет. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системной терапии.
• У участника есть задокументированные истории аутоиммунного заболевания или синдрома, которые в настоящее время требуют системных стероидов или иммунодепрессантов.
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита.
• Лица с историей второго злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если они не имели заболевания в течение как минимум 3 лет или, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Право на участие в программе имеют лица со следующими видами рака, которые были диагностированы и вылечены в течение последних 3 лет: карцинома шейки матки/предстательной железы in situ, поверхностный рак мочевого пузыря, немеланомный рак кожи. Пациентов с другими видами рака, диагностированными в течение последних 3 лет и имеющими низкий риск рецидива, следует обсудить с главным исследователем исследования для определения приемлемости.
• У участника есть известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита B (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита C (определяется как обнаруженная РНК HCV [качественный]). ВИЧ-положительные участники не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия комбинированной антиретровирусной терапии с исследуемыми препаратами и повышенного риска смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Примечание. Тестирование на ВИЧ, гепатит B или гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• Участник получил живую вакцину в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа. Допускается применение инактивированной вакцины против сезонного гриппа.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Неизвестно, выделяется ли пембролизумаб с грудным молоком. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, а также из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, участники, кормящие грудью, не могут быть включены в исследование.