Sacituzumab Govitecan +/- Pembrolizumab bij gemetastaseerde TNBC

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben met niet-reseceerbare lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Deelnemers zonder pathologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs hebben van metastase uit lichamelijk onderzoek of radiologische evaluatie.
• Oestrogeenreceptor- en progesteronreceptorexpressie beide ≤ 5% door immunohistochemie (IHC) en HER2-negatieve status zoals bepaald door de huidige ASCO/CAP-richtlijnen. Als een patiënt meer dan één histologisch resultaat heeft, komt het meest recente monster in aanmerking voor opname.
• Deelnemers moeten PD-L1-negatieve uitgezaaide borstkanker hebben, gedefinieerd als minder dan 1% expressie van PD-L1 op tumor-infiltrerende immuuncellen (IC) volgens de PD-L1 IHC SP142-assay of een gecombineerde positieve score (CPS) van minder dan 10 door de PD-L1 IHC 22C3-assay gemeten met standaardzorgtesten.
• Deelnemers moeten behandelingsnaïef zijn in de gemetastaseerde setting.
• Deelnemers moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1. Patiënten met alleen botziekte mogen deelnemen.
• Deelnemers moeten akkoord gaan met het ondergaan van een onderzoeksbiopsie, als de tumor veilig toegankelijk is, bij baseline. Van alle deelnemers zal ook eerder verzameld archiefmateriaal worden verkregen. Weefsel moet worden gelokaliseerd en de beschikbaarheid moet worden bevestigd op het moment van registratie (zie paragraaf 9 voor meer informatie). Deelnemers moeten akkoord gaan met een verplichte herhaalde biopsie 3-6 weken na het starten van de behandeling, als de tumor veilig toegankelijk is.
• Voorafgaande chemotherapie: Deelnemers mogen geen eerdere chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerde borstkanker en moeten alle chemotherapie ten minste 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling hebben gestaakt. Voorafgaande irinotecan of topoisomerase I-bevattende antilichaamgeneesmiddelconjugaten in de metastatische of neo/adjuvante setting zijn niet toegestaan. Alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere chemotherapie moeten zijn opgelost tot CTCAE v5.0 graad 1 of lager, tenzij anders aangegeven in het protocol, behalve dat alopecia elke graad kan zijn en neuropathie graad 2 of lager kan zijn.
• Voorafgaande biologische therapie: Patiënten mogen geen eerdere biologische therapie hebben gekregen voor gemetastaseerde borstkanker en moeten alle biologische therapie hebben gestaakt ten minste 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere biologische therapie moeten zijn opgelost tot CTCAE v5.0 graad 1 of lager, tenzij anders aangegeven in het protocol.
• Voorafgaande bestralingstherapie: patiënten hebben mogelijk eerdere bestralingstherapie gekregen. Bestralingstherapie moet ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn voltooid en alle toxiciteiten die verband houden met eerdere bestralingstherapie moeten zijn opgelost tot CTCAE v5.0 graad 1 of lager, tenzij anders aangegeven in het protocol. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.

• Eerder behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan, met de volgende voorwaarden:

  • Voorafgaande SRS moet ≥ 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling voltooid zijn
  • Voorafgaande WBRT moet ≥ 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling voltooid zijn.
  • Elk gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen moet gedurende ≥ 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn stopgezet.
• De proefpersoon is ≥ 18 jaar oud.
• ECOG prestatiestatus 0-1 (Karnofsky > 60%, zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het antistollingsmiddel ligt
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (of ≤2,0 x ULN bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele ULN of ≤5 × institutionele ULN voor deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​× institutionele ULN OF creatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele ULN.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Vruchtbaarheid wordt gedefinieerd als deelnemers die geen postmenopauzale toestand hebben bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder) hebben ondergaan.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken. Anticonceptie is vereist vanaf de eerste dosis studiemedicatie tot 180 dagen (6 maanden) na de laatste dosis studiemedicatie. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld en correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de studiebehandeling met pembrolizumab en 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
• Deelnemers die bisfosfonaten of RANK-ligandremmers gebruiken, kunnen tijdens de studiebehandeling therapie blijven ontvangen en kunnen ook tijdens de studie therapie met deze middelen starten, indien klinisch geïndiceerd.
• De deelnemer moet in staat zijn het protocol te begrijpen en na te leven en bereid zijn een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerder systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling of in de loop van deze studie (bisfosfonaten en RANK-ligandremmers zijn toegestaan).
• Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, PD-L1- of PD-L2-middel of sacituzumab govitecan (IMMU-132). Voorafgaande therapie met irinotecan of topoisomerase I-bevattende antilichaam-medicijnconjugaten op elk moment voor een vroeg stadium of metastatische ziekte.
• Eerdere overgevoeligheid voor pembrolizumab of de hulpstoffen van pembrolizumab of sacituzumab govitecan (IMMU-132-therapie).
• Bekende voorgeschiedenis van UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) *28 allelhomozygositeit, wat gepaard gaat met een verhoogd risico op neutropenie en diarree gerelateerd aan irinotecan. Opmerking: Gelijktijdige toediening van sterke UGT1A1-remmers of -inductoren is niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek.
• Bekende hersenmetastasen die onbehandeld, symptomatisch zijn of therapie vereisen om de symptomen onder controle te houden.
• Grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde niet-kwaadaardige systemische ziekte, ongecontroleerde toevallen, of psychiatrische ziekte/sociale situatie die naar de mening van de behandelend onderzoeker de naleving van de studievereisten zou beperken.
• Deelnemer heeft een medische aandoening die een chronische systemische behandeling met steroïden vereist (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie (inclusief ziektemodificerende middelen) en heeft dergelijke therapie nodig gehad in de afgelopen 2 jaar. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische therapie.
• Deelnemer heeft een gedocumenteerde geschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor momenteel systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn.
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis.
• Personen met een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 3 jaar ziektevrij zijn of door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker die in de afgelopen 3 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld, komen in aanmerking: baarmoederhals-/prostaatcarcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, niet-melanoomkanker van de huid. Patiënten met andere vormen van kanker die in de afgelopen 3 jaar zijn gediagnosticeerd en waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op recidief hebben, moeten worden besproken met de hoofdonderzoeker van het onderzoek om te bepalen of ze in aanmerking komen.
• Deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve hepatitis C-virus (gedefinieerd als gedetecteerd HCV RNA [kwalitatief]) infectie. HIV-positieve deelnemers komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties van antiretrovirale combinatietherapie met onderzoeksgeneesmiddelen en het verhoogde risico op fatale infecties bij behandeling met beenmergonderdrukkende therapie. Opmerking: Testen op HIV, Hepatitis B of Hepatitis C is niet vereist, tenzij voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit.
• De deelnemer heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: vaccin tegen mazelen, bof, rubella, waterpokken/zoster, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus. Het gebruik van het geïnactiveerde seizoensgriepvaccin is toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Het is niet bekend of pembrolizumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Aangezien veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij de zuigeling, komen deelnemers die borstvoeding geven niet in aanmerking voor inschrijving.