Acalabrutinib in Kombination mit R-CHOP bei zuvor unbehandeltem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) (REMoDL-A)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes DLBCL, das CD20 exprimiert. Es muss ausreichend diagnostisches Material zur Verfügung stehen, das zur Genexpressionsprofilierung und zentralen pathologischen Überprüfung an HMDS weitergeleitet werden kann. Die folgenden Diagnosen nach der WHO-Klassifikation lymphoider Neoplasien von 2016 können eingeschlossen werden:

  • DLBCL, nicht anders angegeben (NOS)
  • T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom
  • Epstein-Barr-Virus-positiv DLBCL, NOS
  • ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom
  • HHV8-positives DLBCL, NOS
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen (Double-Hit- oder Triple-Hit-Lymphom)
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS
• Mindestens eine zweidimensional messbare Läsion, definiert als > 1,5 cm in ihrer längsten Abmessung, gemessen durch CT.
• Bisher nicht wegen eines Lymphoms behandelt und fit genug, um eine Kombinationschemoimmuntherapie mit kurativer Absicht zu erhalten.
• Stadium IAX (Bulk definiert als Lymphknotenmasse [entweder einzeln oder Konglomerat] Durchmesser > 7,5 cm) bis Stadium IV und erfordert eine vollständige Chemotherapie. Patienten mit nicht voluminöser IE-Erkrankung sind nicht förderfähig.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 oder 3, wenn dies direkt auf ein Lymphom zurückzuführen ist.
• Angemessene Knochenmarkfunktion mit Blutplättchen > 100 x 109/l; Neutrophile > 1,0 x 109/l bei Studieneintritt, es sei denn, niedrigere Zahlen sind auf ein Lymphom zurückzuführen.
• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, (berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault [(140-Alter) x Masse (kg) x (1,04 (für Frauen) oder 1,23 (für Männer))/Serumkreatinin (μmolL) ]).
• Serumbilirubin < 35 μmol/L und Transaminasen < 1,5x Obergrenze des Normalwerts zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Ausreichende Herzfunktion, um 300 mg/m2 Doxorubicin zu tolerieren. Vor der Behandlung ist ein Echokardiogramm oder MUGA erforderlich, um eine LVEF-Basislinie festzustellen, die gleich oder größer als der institutionelle Normalbereich ist.
• Keine gleichzeitige unkontrollierte Erkrankung.
• Lebenserwartung > 3 Monate.
• Ab 16 Jahren.
• Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln.
• Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte eines behandelten oder unbehandelten indolenten Lymphoms. Neu diagnostizierte Patienten mit DLBCL, bei denen auch eine kleinzellige Infiltration des Knochenmarks oder eines anderen diagnostischen Materials (diskordantes Lymphom) festgestellt wird, sind jedoch geeignet.
• Patienten, die innerhalb von vier Wochen vor der Aufnahme eine Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Diagnose des primären mediastinalen Lymphoms.
• Diagnose eines primären Lymphoms des zentralen Nervensystems oder einer sekundären ZNS-Beteiligung. Patienten mit neurologischen Symptomen sollten auf ZNS-Beteiligung untersucht werden. Eine routinemäßige Bildgebung des ZNS oder eine diagnostische Lumbalpunktion sind bei fehlenden Symptomen nicht erforderlich.
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten.
• Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit).
• Vorgeschichte einer arzneimittelspezifischen Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber einem Studienarzneimittel (einschließlich aktiver Produkt- oder Hilfsstoffkomponenten).
• Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von Acalabrutinib. Patienten, die therapeutisches niedermolekulares Heparin oder niedrig dosiertes Aspirin verwenden, sind jedoch ebenso geeignet wie diejenigen, die direkte orale Antikoagulanzien erhalten.
• Vorherige Exposition gegenüber einem Inhibitor im BCR-Signalweg (z. B. Btk-Inhibitoren, Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) oder Syk-Inhibitoren) oder BCL-2-Inhibitor (z. B. ABT-199).
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitor/Induktor.
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten, sollten vor Beginn der Behandlung mit Acalabrutinib auf kurzwirksame H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida umgestellt werden, wenn sie randomisiert Acalabrutinib erhalten.
• Aktive signifikante Infektion (z. progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)).
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP).
• Größere Operation in den vorangegangenen 4 Wochen der ersten Acalabrutinib-Dosis (falls zutreffend). Wenn ein Patient einen größeren chirurgischen Eingriff hatte, muss er sich vor der ersten Acalabrutinib-Dosis (falls zutreffend) ausreichend von Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.
• Anwendung von Kortikosteroiden > 30 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent zu anderen Zwecken als zur Kontrolle der Lymphomsymptome. Patienten, die mit Kortikosteroiden behandelt werden
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification.

• Serologische Positivität für Hepatitis B, C oder bekannte HIV-Infektion. Gemäß Behandlungsstandard sollten vor Beginn der Immunchemotherapie die Ergebnisse der Hepatitis-Serologie vor Beginn der Therapie bekannt sein.

  1. Positive Testergebnisse für eine chronische HBV-Infektion (definiert als positive HBsAg-Serologie) sind nicht förderfähig. Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positives Gesamt-HBcAb) sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die nach der Impfung schützende Titer von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern (HBsAb) aufweisen, kommen in Frage.
  2. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
• Frauen, die gebärfähig sind, müssen zustimmen, während der Studie und für 12 Monate nach der letzten Behandlungsdosis zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung oder Abstinenz anzuwenden.
• Stillende oder schwangere Frauen.
• Männer, die Kinder zeugen können, müssen zustimmen, während der Studie und für 12 Monate nach der letzten Behandlungsdosis zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung mit zusätzlicher Barriere oder Abstinenz anzuwenden.
• Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 12 Monate nach der letzten Behandlungsdosis auf eine Samenspende zu verzichten.
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die wahrscheinlich die Teilnahme beeinträchtigen oder die Fähigkeit beeinträchtigen könnten, eine Einverständniserklärung abzugeben.
• Frühere bösartige Erkrankung (außer DLBCL), mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom oder anderen Krebsarten, von denen der Proband seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei ist oder die das Überleben nicht auf < 2 Jahre einschränken .
• Hat Schwierigkeiten mit oder ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken, oder hat eine schwere Magen-Darm-Erkrankung, Resektion des Magens oder Dünndarms, teilweisen oder vollständigen Darmverschluss oder Magenbeschränkungen und bariatrische Chirurgie, wie z. B. einen Magenbypass, der die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde.
• Jede Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen nach der 1. Dosis der Studie.
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.