Acalabrutinib in combinazione con R-CHOP per linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non trattato in precedenza (REMoDL-A)

Criterio di inclusione:

• DLBCL confermato istologicamente, che esprime CD20. Deve essere disponibile materiale diagnostico sufficiente da inoltrare all'HMDS per la profilazione dell'espressione genica e la revisione patologica centrale. Possono essere incluse le seguenti diagnosi secondo la classificazione OMS 2016 delle neoplasie linfoidi:

  • DLBCL, non altrimenti specificato (NOS)
  • Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti
  • Virus di Epstein-Barr DLBCL positivo, NAS
  • Linfoma ALK-positivo a grandi cellule B
  • DLBCL HHV8-positivo, NAS
  • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 (linfoma a doppio o triplo colpo)
  • Linfoma a cellule B di alto grado, NAS
• Almeno una lesione misurabile bidimensionalmente, definita come >1,5 cm nella sua dimensione più lunga misurata dalla TC.
• Non trattato in precedenza per linfoma e sufficientemente in forma per ricevere chemioimmunoterapia combinata con intento curativo.
• Stadio IAX (bulk definito come massa linfonodale [singola o conglomerata] diametro >7,5 cm) allo stadio IV della malattia e si ritiene che richieda un ciclo completo di chemioterapia. I pazienti con malattia IE non voluminosa non saranno idonei.
• Performance status ECOG 0-2 o 3 se questo è direttamente attribuibile al linfoma.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo con piastrine > 100x109/L; neutrofili > 1,0x109/L all'ingresso nello studio, a meno che valori inferiori non siano attribuibili al linfoma.
• Clearance della creatinina misurata o calcolata > 30 ml/min, (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault [(140-Età) x Massa (kg) x (1,04 (per le donne) o 1,23 (per gli uomini))/Creatinina sierica (μmolL)) ]).
• Bilirubina sierica <35μmol/L e transaminasi <1,5 volte il limite superiore della norma al momento dell'ingresso nello studio.
• Funzionalità cardiaca sufficiente a tollerare 300 mg/m2 di doxorubicina. È necessario un ecocardiogramma pre-trattamento o MUGA per stabilire una LVEF al basale pari o superiore al range normale istituzionale.
• Nessuna condizione medica incontrollata concomitante.
• Aspettativa di vita > 3 mesi.
• A partire dai 16 anni di età.
• Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà.
• Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato.

Criteri di esclusione:

• Storia precedente di linfoma indolente trattato o non trattato. Tuttavia, i pazienti con nuova diagnosi di DLBCL che presentano anche un'infiltrazione di piccole cellule del midollo osseo o altro materiale diagnostico (linfoma discordante) saranno idonei.
• I pazienti che hanno ricevuto l'immunizzazione con un vaccino vivo entro quattro settimane prima dell'arruolamento non saranno idonei.
• Diagnosi di linfoma mediastinico primario.
• Diagnosi di linfoma primario del sistema nervoso centrale o coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale. Quei pazienti che presentano sintomi neurologici dovrebbero essere studiati per il coinvolgimento del SNC. L'imaging di routine del sistema nervoso centrale o la puntura lombare diagnostica non saranno richiesti in assenza di sintomi.
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti.
• Storia di diatesi emorragica (p. es., emofilia, malattia di von Willebrand).
• - Anamnesi di ipersensibilità specifica al farmaco o anafilassi a qualsiasi farmaco in studio (incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti).
• Richiede o riceve terapia anticoagulante con warfarin o antagonisti equivalenti (p. es., fenprocumone) entro 7 giorni dalla prima dose di acalabrutinib. Tuttavia, i pazienti che usano eparina terapeutica a basso peso molecolare o aspirina a basso dosaggio saranno ammissibili così come quelli che ricevono anticoagulanti orali diretti.
• Precedente esposizione a un inibitore nella via BCR (p. es., inibitori Btk, fosfoinositide-3 chinasi (PI3K) o inibitori Syk) o inibitore BCL-2 (p. es., ABT-199).
• Richiede un trattamento con un potente inibitore/induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I pazienti che ricevono inibitori della pompa protonica devono passare agli antagonisti del recettore H2 a breve durata d'azione o agli antiacidi prima dell'inizio di acalabrutinib, se randomizzati a ricevere acalabrutinib.
• Infezione significativa attiva (ad es. leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)).
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP).
• Chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose di acalabrutinib (se applicabile). Se un soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose di acalabrutinib (se applicabile).
• Uso di corticosteroidi >30 mg/die di prednisone o equivalente, per scopi diversi dal controllo dei sintomi del linfoma. Pazienti in trattamento con corticosteroidi con
• Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.

• Positività sierologica per epatite B, C o infezione nota da HIV. Come da standard di cura, prima dell'inizio dell'immunochemioterapia, i risultati della sierologia dell'epatite devono essere noti prima dell'inizio della terapia.

  1. I risultati positivi del test per l'infezione cronica da HBV (definita come sierologia HBsAg positiva) non saranno idonei. I pazienti con infezione da HBV occulta o precedente (definita come HBsAg negativo e HBcAb totale positivo) non saranno idonei. Saranno idonei i pazienti che hanno titoli protettivi di anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) dopo la vaccinazione.
  2. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Le donne in grado di avere figli devono accettare di utilizzare due forme altamente efficaci di contraccezione o astinenza durante lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di trattamento.
• Donne in allattamento o in gravidanza.
• Gli uomini che possono generare figli devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci con barriera aggiuntiva o astinenza durante lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di trattamento.
• Gli uomini devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di trattamento.
• Malattie mediche o psichiatriche gravi che possono influenzare la partecipazione o che possono compromettere la capacità di dare il consenso informato.
• Precedente tumore maligno (diverso da DLBCL), ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o altro tumore da cui il soggetto è libero da malattia da ≥ 2 anni o che non limiterà la sopravvivenza a < 2 anni .
• Ha difficoltà o non è in grado di deglutire farmaci per via orale, o ha una significativa malattia gastrointestinale, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizioni gastriche e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico che limiterebbe l'assorbimento di farmaci per via orale.
• Qualsiasi immunoterapia entro 4 settimane dalla prima dose dello studio.
• Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico.