Acalabrutinib en combinación con R-CHOP para el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no tratado previamente (REMoDL-A)

Criterios de inclusión:

• DLBCL confirmado histológicamente, que expresa CD20. Debe haber suficiente material de diagnóstico disponible para enviarlo al HMDS para el perfil de expresión génica y la revisión central de patología. Se pueden incluir los siguientes diagnósticos según la clasificación de la OMS de 2016 de neoplasias linfoides:

  • DLBCL, no especificado de otra manera (NOS)
  • Linfoma de células B grandes ricas en histiocitos/células T
  • DLBCL positivo para el virus de Epstein-Barr, SAI
  • Linfoma de células B grandes ALK positivo
  • DLBCL positivo para HHV8, SAI
  • Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 (linfoma de doble o triple impacto)
  • Linfoma de células B de alto grado, SAI
• Al menos una lesión medible bidimensionalmente, definida como >1,5 cm en su dimensión más larga medida por TC.
• No recibió tratamiento previo por linfoma y está lo suficientemente en forma para recibir quimioinmunoterapia combinada con intención curativa.
• Estadio IAX (definido en masa como una masa de ganglios linfáticos [ya sea única o conglomerada] de más de 7,5 cm de diámetro) a enfermedad en estadio IV y se considera que requiere un ciclo completo de quimioterapia. Los pacientes con enfermedad de EI no voluminosa no serán elegibles.
• Estado funcional ECOG 0-2 o 3 si esto es directamente atribuible al linfoma.
• Función adecuada de la médula ósea con plaquetas > 100x109/L; neutrófilos > 1,0x109/L al ingreso al estudio, a menos que las cifras más bajas sean atribuibles a linfoma.
• Aclaramiento de creatinina medido o calculado > 30 ml/min, (calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault [(140-Edad) x Masa (kg) x (1,04 (para mujeres) o 1,23 (para hombres))/Creatinina sérica (μmolL) ]).
• Bilirrubina sérica < 35 μmol/L y transaminasas < 1,5 veces el límite superior normal en el momento del ingreso al estudio.
• Función cardíaca suficiente para tolerar 300 mg/m2 de doxorrubicina. Se requiere un ecocardiograma previo al tratamiento o MUGA para establecer una FEVI inicial igual o mayor que el rango normal institucional.
• Ninguna condición médica concurrente no controlada.
• Esperanza de vida > 3 meses.
• Mayor de 16 años.
• Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
• Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de linfoma indolente tratado o no tratado. Sin embargo, los pacientes recién diagnosticados con DLBCL que también tengan infiltración de células pequeñas en la médula ósea u otro material de diagnóstico (linfoma discordante) serán elegibles.
• Los pacientes que hayan recibido la inmunización con una vacuna viva dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción no serán elegibles.
• Diagnóstico de linfoma mediastínico primario.
• Diagnóstico de linfoma primario del Sistema Nervioso Central o afectación secundaria del SNC. Aquellos pacientes que presenten síntomas neurológicos deben ser investigados por compromiso del SNC. No se requerirán imágenes de rutina del SNC o punción lumbar diagnóstica en ausencia de síntomas.
• Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand).
• Antecedentes de hipersensibilidad o anafilaxia específica del fármaco a cualquier fármaco del estudio (incluidos el producto activo o los componentes del excipiente).
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas equivalentes (p. ej., fenprocumon) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de acalabrutinib. Sin embargo, los pacientes que usan heparina terapéutica de bajo peso molecular o aspirina en dosis bajas serán elegibles, al igual que los que reciben anticoagulantes orales directos.
• Exposición previa a un inhibidor de la vía BCR (p. ej., inhibidores de Btk, fosfoinositida-3 cinasa (PI3K) o inhibidores de Syk) o un inhibidor de BCL-2 (p. ej., ABT-199).
• Requiere tratamiento con un potente inhibidor/inductor del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones deben cambiar a antagonistas de los receptores H2 de acción corta o antiácidos antes de comenzar con acalabrutinib, si se aleatorizaron para recibir acalabrutinib.
• Infección significativa activa (p. leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)).
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP).
• Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de acalabrutinib (si procede). Si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis de acalabrutinib (si corresponde).
• Uso de corticosteroides >30 mg/día de prednisona o equivalente, para fines distintos al control de los síntomas del linfoma. Los pacientes que reciben tratamiento con corticosteroides con
• Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.

• Positividad serológica para Hepatitis B, C o infección por VIH conocida. Según el estándar de atención, antes del inicio de la inmunoquimioterapia, los resultados de la serología de la hepatitis deben conocerse antes del comienzo de la terapia.

  1. Los resultados positivos de la prueba para la infección crónica por VHB (definida como serología positiva para HBsAg) no serán elegibles. Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y HBcAb total positivo) no serán elegibles. Serán elegibles los pacientes que tengan títulos protectores de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) después de la vacunación.
  2. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• Las mujeres que pueden tener hijos deben aceptar usar dos formas anticonceptivas altamente efectivas o la abstinencia durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento.
• Lactancia o mujeres embarazadas.
• Los hombres que pueden engendrar hijos deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos con barrera adicional o abstinencia durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento.
• Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento.
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda afectar la participación o que pueda comprometer la capacidad de dar su consentimiento informado.
• Neoplasia maligna previa (que no sea DLBCL), excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 2 años o que no limite la supervivencia a < 2 años .
• Tiene dificultad o no puede tragar medicamentos orales, o tiene una enfermedad gastrointestinal significativa, resección del estómago o del intestino delgado, obstrucción intestinal parcial o total o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como un bypass gástrico que limitaría la absorción de medicamentos orales.
• Cualquier inmunoterapia dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del estudio.
• Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.