Acalabrutinib i kombination med R-CHOP til tidligere ubehandlet diffust stort B-cellet lymfom (DLBCL) (REMoDL-A)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet DLBCL, der udtrykker CD20. Tilstrækkeligt diagnostisk materiale skal være tilgængeligt til at sende til HMDS til genekspressionsprofilering og central patologigennemgang. Følgende diagnoser inden 2016 WHO-klassificering af lymfoide neoplasmer kan være inkluderet:

  • DLBCL, ikke andet specificeret (NOS)
  • T-celle/histiocyt-rigt stort B-celle lymfom
  • Epstein-Barr virus positiv DLBCL, NOS
  • ALK-positivt stort B-celle lymfom
  • HHV8-positiv DLBCL, NOS
  • Højgradigt B-cellelymfom med MYC- og BCL2- og/eller BCL6-omlejringer (dobbelt- eller triple-hit lymfom)
  • Højgradigt B-celle lymfom, NOS
• Mindst én todimensionelt målbar læsion, defineret som >1,5 cm i sin længste dimension målt ved CT.
• Ikke tidligere behandlet for lymfom og egnet nok til at modtage kombinationskemoimmunterapi med helbredende hensigt.
• Stadie IAX (bulk defineret som lymfeknudemasse [enten enkelt eller konglomerat] diameter >7,5 cm) til stadium IV sygdom og anses for at kræve et fuldt kemoterapiforløb. Patienter med ikke-rumfang IE-sygdom vil ikke være berettigede.
• ECOG præstationsstatus 0-2 eller 3, hvis dette direkte kan henføres til lymfom.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion med blodplader > 100x109/L; neutrofiler > 1,0x109/L ved studiestart, medmindre lavere tal kan henføres til lymfom.
• Målt eller beregnet kreatininclearance > 30 ml/min (beregnet ved hjælp af formlen for Cockcroft og Gault [(140-alder) x masse (kg) x (1,04 (for kvinder) eller 1,23 (for mænd))/serumkreatinin (μmolL) ]).
• Serumbilirubin < 35μmol/L og transaminaser < 1,5x øvre normalgrænse på tidspunktet for studiestart.
• Hjertefunktion tilstrækkelig til at tolerere 300 mg/m2 doxorubicin. Et ekkokardiogram før behandling eller MUGA er påkrævet for at etablere baseline LVEF lig med eller større end institutionelt normalområde.
• Ingen samtidig ukontrolleret medicinsk tilstand.
• Forventet levetid > 3 måneder.
• 16 år eller derover.
• Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol, herunder at sluge kapsler uden besvær.
• Evne til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet og dateret informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere anamnese med behandlet eller ubehandlet indolent lymfom. Imidlertid vil nydiagnosticerede patienter med DLBCL, som også har småcellet infiltration af knoglemarven eller andet diagnostisk materiale (discordant lymfom), være berettiget.
• Patienter, der har modtaget immunisering med en levende vaccine inden for fire uger før tilmelding, vil være udelukket.
• Diagnose af primært mediastinalt lymfom.
• Diagnose af primært centralnervesystem lymfom eller sekundær CNS involvering. Patienter med neurologiske symptomer bør undersøges for CNS-involvering. Rutinemæssig CNS-billeddannelse eller diagnostisk lumbalpunktur er ikke påkrævet i fravær af symptomer.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning i de foregående 6 måneder.
• Anamnese med blødende diatese (f.eks. hæmofili, von Willebrands sygdom).
• Anamnese med lægemiddelspecifik overfølsomhed eller anafylaksi over for et hvilket som helst forsøgslægemiddel (inklusive aktivt produkt eller hjælpestofkomponenter).
• Kræver eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende antagonister (f.eks. phenprocoumon) inden for 7 dage efter første dosis acalabrutinib. Imidlertid vil patienter, der anvender terapeutisk lavmolekylvægt heparin eller lavdosis aspirin, være berettigede, ligesom de, der modtager direkte orale antikoagulantia.
• Forudgående eksponering for en inhibitor i BCR-vejen (f.eks. Btk-hæmmere, phosphoinositid-3-kinase (PI3K) eller Syk-hæmmere) eller BCL-2-hæmmere (f.eks. ABT-199).
• Kræver behandling med en stærk cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmer/inducer.
• Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Patienter, der får protonpumpehæmmere, bør skifte til korttidsvirkende H2-receptorantagonister eller antacida før påbegyndelse af acalabrutinib, hvis de er randomiserede til at få acalabrutinib.
• Aktiv signifikant infektion (f. progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)).
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP).
• Større operation i de foregående 4 uger af første dosis acalabrutinib (hvis relevant). Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis acalabrutinib (hvis relevant).
• Kortikosteroidbrug >30 mg/dag af prednison eller tilsvarende, til andre formål end til kontrol af lymfomsymptomer. Patienter, der får kortikosteroidbehandling med
• Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification.

• Serologisk positivitet for hepatitis B, C eller kendt HIV-infektion. I henhold til standardbehandling bør resultaterne af hepatitis-serologi være kendt før påbegyndelse af behandling.

  1. Positive testresultater for kronisk HBV-infektion (defineret som positiv HBsAg-serologi) vil ikke være kvalificerede. Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HBsAg og positiv total HBcAb) vil ikke være kvalificerede. Patienter, der har beskyttende titre af hepatitis B-overfladeantistof (HBsAb) efter vaccination, vil være berettigede.
  2. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
• Kvinder, der kan føde børn, skal acceptere at bruge to meget effektive former for prævention eller afholdenhed under undersøgelsen og i 12 måneder efter den sidste behandlingsdosis.
• Ammende eller gravide.
• Mænd, der kan få børn, skal acceptere at bruge to meget effektive præventionsformer med yderligere barriere eller afholdenhed under undersøgelsen og i 12 måneder efter den sidste behandlingsdosis.
• Mænd skal acceptere at afstå fra sæddonation under undersøgelsen og i 12 måneder efter den sidste behandlingsdosis.
• Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil påvirke deltagelse, eller som kan kompromittere evnen til at give informeret samtykke.
• Tidligere malignitet (bortset fra DLBCL), bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft eller anden cancer, hvorfra forsøgspersonen har været sygdomsfri i ≥ 2 år, eller som ikke vil begrænse overlevelsen til < 2 år .
• Har svært ved eller er ude af stand til at sluge oral medicin, eller har betydelig gastrointestinal sygdom, resektion af mave eller tyndtarm, delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller gastriske restriktioner og bariatrisk kirurgi, såsom gastrisk bypass, der ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin.
• Enhver immunterapi inden for 4 uger efter 1. dosis af undersøgelsen.
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.