Acalabrutinib w skojarzeniu z R-CHOP we wcześniej nieleczonym chłoniaku rozlanym z dużych komórek B (DLBCL) (REMoDL-A)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony DLBCL, wykazujący ekspresję CD20. Musi być dostępna wystarczająca ilość materiału diagnostycznego, aby przesłać go do HMDS w celu profilowania ekspresji genów i centralnego przeglądu patologii. Można uwzględnić następujące rozpoznania według klasyfikacji WHO nowotworów układu chłonnego z 2016 r.:

  • DLBCL, nie określono inaczej (NOS)
  • Chłoniak z dużych komórek B bogaty w komórki T/histiocyty
  • Wirus Epstein-Barr pozytywny DLBCL, NOS
  • ALK-dodatni chłoniak z dużych komórek B
  • HHV8-dodatni DLBCL, NOS
  • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6 (chłoniak podwójnego lub potrójnego trafienia)
  • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, BNO
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna dwuwymiarowo, zdefiniowana jako >1,5 cm w najdłuższym wymiarze mierzonym za pomocą tomografii komputerowej.
• Nieleczony wcześniej z powodu chłoniaka i wystarczająco sprawny, aby otrzymać skojarzoną chemioimmunoterapię z zamiarem wyleczenia.
• Stadium IAX (masa definiowana jako masa węzłów chłonnych [pojedynczy lub konglomerat] o średnicy >7,5 cm) do stadium IV i uważa się, że wymaga pełnego cyklu chemioterapii. Pacjenci z chorobą IZW nieobjętą masą nie kwalifikują się.
• Stan sprawności wg ECOG 0-2 lub 3, jeśli jest to bezpośrednio związane z chłoniakiem.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego z liczbą płytek > 100x109/L; neutrofili > 1,0x109/l na początku badania, chyba że niższe wartości można przypisać chłoniakowi.
• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny > 30 ml/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta i Gaulta [(140-wiek) x masa (kg) x (1,04 (dla kobiet) lub 1,23 (dla mężczyzn))/kreatynina w surowicy (μmol l) ]).
• Stężenie bilirubiny w surowicy < 35 μmol/l i aminotransferaz < 1,5x górna granica normy w momencie włączenia do badania.
• Czynność serca wystarczająca do tolerowania doksorubicyny w dawce 300 mg/m2. Aby ustalić wyjściową wartość LVEF równą lub wyższą od zakresu normy obowiązującej w danej placówce, wymagane jest wykonanie badania echokardiograficznego lub MUGA przed leczeniem.
• Brak współistniejących niekontrolowanych schorzeń.
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
• Wiek 16 lat lub więcej.
• Chętny i zdolny do uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania, w tym do bezproblemowego połykania kapsułek.
• Zdolność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz wyrażenia świadomej zgody podpisanej i opatrzonej datą.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza historia leczonego lub nieleczonego chłoniaka indolentnego. Jednak nowo zdiagnozowani pacjenci z DLBCL, u których stwierdzono również naciek drobnokomórkowy szpiku kostnego lub inny materiał diagnostyczny (niezgodny chłoniak), będą się kwalifikować.
• Pacjenci, którzy otrzymali immunizację żywą szczepionką w ciągu czterech tygodni przed rejestracją, nie będą się kwalifikować.
• Rozpoznanie pierwotnego chłoniaka śródpiersia.
• Rozpoznanie pierwotnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego lub wtórnego zajęcia OUN. Pacjenci z objawami neurologicznymi powinni zostać zbadani pod kątem zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Rutynowe obrazowanie OUN lub diagnostyczne nakłucie lędźwiowe nie będzie wymagane w przypadku braku objawów.
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Historia skazy krwotocznej (np. hemofilia, choroba von Willebranda).
• Historia nadwrażliwości lub anafilaksji specyficznej dla danego leku na jakikolwiek badany lek (w tym aktywny produkt lub składniki pomocnicze).
• Wymaga lub otrzymuje antykoagulację warfaryną lub równoważnymi antagonistami (np. fenprokumonem) w ciągu 7 dni od pierwszej dawki acalabrutinibu. Jednak pacjenci stosujący terapeutyczną heparynę drobnocząsteczkową lub aspirynę w małych dawkach będą się kwalifikować, podobnie jak osoby otrzymujące bezpośrednie doustne antykoagulanty.
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor szlaku BCR (np. inhibitory Btk, kinazę fosfoinozytydu-3 (PI3K) lub inhibitory Syk) lub inhibitor BCL-2 (np. ABT-199).
• Wymaga leczenia silnym inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
• Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem). Pacjenci otrzymujący inhibitory pompy protonowej powinni przełączyć się na krótko działających antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy przed rozpoczęciem leczenia acalabrutinibem, jeśli zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej acalabrutinib.
• Aktywna istotna infekcja (np. postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)).
• Niekontrolowana niedokrwistość autoimmunohemolityczna (AIHA) lub idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP).
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 4 tygodni pierwszej dawki acalabrutinibu (jeśli dotyczy). Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z wszelkich toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed pierwszą dawką acalabrutinibu (jeśli dotyczy).
• Stosowanie kortykosteroidów >30 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika w celach innych niż kontrola objawów chłoniaka. Pacjenci otrzymujący leczenie kortykosteroidami z
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association.

• Pozytywny wynik serologiczny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, C lub znanego zakażenia wirusem HIV. Zgodnie ze standardem postępowania przed rozpoczęciem immunochemioterapii należy poznać wyniki badań serologicznych zapalenia wątroby.

  1. Pozytywne wyniki testów na przewlekłą infekcję HBV (zdefiniowaną jako dodatni wynik serologiczny HBsAg) nie będą brane pod uwagę. Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako ujemny HBsAg i dodatni całkowity HBcAb) nie będą się kwalifikować. Pacjenci, którzy po szczepieniu mają ochronne miana przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBsAb) po szczepieniu, będą kwalifikowani.
  2. Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Kobiety, które mogą mieć dzieci, muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji lub abstynencję podczas badania i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczniczej.
• Karmiących piersią lub kobiet w ciąży.
• Mężczyźni, którzy mogą spłodzić dzieci, muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji z dodatkową barierą lub abstynencją podczas badania i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczniczej.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia w trakcie badania i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczniczej.
• Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która może mieć wpływ na uczestnictwo lub która może zagrozić zdolności do wyrażenia świadomej zgody.
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy (inny niż DLBCL), z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego nowotworu, od którego pacjentka nie chorowała przez ≥ 2 lata lub który nie ograniczy przeżycia do < 2 lat .
• Ma trudności lub nie jest w stanie połykać leków doustnych lub ma poważną chorobę żołądkowo-jelitową, resekcję żołądka lub jelita cienkiego, częściową lub całkowitą niedrożność jelit lub ograniczenia żołądka i operację bariatryczną, taką jak pomostowanie żołądka, które ograniczyłoby wchłanianie leków doustnych.
• Dowolna immunoterapia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki w badaniu.
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.