Dosiseskalations- und Dosisexpansionsstudie von CPO-100 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien – Teile A-1, A-2 und B:

1. Vorhandensein eines pathologisch dokumentierten (Histologie oder Zytologie) lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumorkrebses.
2. Die Patienten haben bei mindestens 2 konventionellen systemischen Therapielinien versagt oder es stehen keine anderen Standardbehandlungstherapien für ihren Krebs zur Verfügung. Patienten mit Prostatakrebs sollten Adenosintriphosphat (ADT) allein erhalten haben (GnRH-Agonist, GnRH-Antagonist oder chirurgische Orchiektomie und einen zielgerichteten Wirkstoff wie Abirateron, Enzalutamid usw. (kastrationsresistenter Prostatakrebs). Es muss eine M1-Krankheit vorliegen (nicht nur ein biochemisches Rezidiv).
3. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
4. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus (PS) von 0, 1 oder 2
5. Mindestens eine messbare Zielläsion vorhanden und dokumentiert durch RECIST 1.1 für jeden Krebs außer Prostatakrebs. Patienten mit Prostatakrebs können mit nicht messbarer Erkrankung aufgenommen werden, wenn der Patient einen Anstieg des prostataspezifischen Antigens (PSA) aufweist, der ≥ 25 % und ≥ 2 ng/ml über dem Nadir liegt, was durch einen zweiten Wert ≥ 3 Wochen bestätigt wird später oder 2 oder mehr neue Knochenläsionen in der Bildgebung.

6. Angemessene Hauptsystemfunktion definiert als:

   1. Knochenmarkreserve:

      Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion (der Patient muss transfusionsunabhängig sein)

   2. Leberfunktion:

      Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, der Proband hat eine Grad-1-Bilirubinerhöhung aufgrund der Gilbert-Krankheit oder eines ähnlichen Syndroms mit langsamer Konjugation des Gesamtbilirubins); Und Aspartat-Aminotransferase (AST) / Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) / Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 1,5 x ULN mit alkalischer Phosphatase ≤ 2,5 x ULN.

   3. Nierenfunktion:

      Normales Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) ODER berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min. (Cockcroft - Gault-Formel)

   4. Gerinnung:

   Angemessene Gerinnungsparameter, definiert als International Normalization Ratio (INR) ≤2.

7. Angemessene Verhütungsmethoden für gebärfähige Patientinnen während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung anwenden, einschließlich 1 Barrieremethode. Auch männliche Patienten müssen während der Studienteilnahme auf eine Samenspende verzichten.
8. Lebenserwartung ≥3 Monate.
9. Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
10. Fähigkeit, die Art dieser Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Dosiserweiterungskohorte – Teil B

1. Pathologisch bestätigt (Histologie oder Zytologie) der folgenden Krebsarten:

   1. Kohorte 1: Taxan-naiver fortgeschrittener/metastatischer Magenkrebs, Lungenkrebs, Kopf-Hals-Krebs oder Eierstockkrebs;
   2. Kohorte 2: Taxan-naiver fortgeschrittener/metastatischer Brustkrebs;
   3. Kohorte 3: Taxan-naiver fortgeschrittener/metastatischer Prostatakrebs.
   4. Kohorte 4: Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Brust- oder Eierstockkrebs, die entweder unter einem Taxan Fortschritte gemacht haben oder innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt eines Taxans eine progressive Krankheit entwickelt haben;
2. Mit Ausnahme von Kohorte 4 oben dürfen Taxan-naive Patienten keine Taxan- oder Taxan-basierten Therapien für ihre metastasierten Erkrankungen erhalten haben. Patienten mit suboptimaler Taxan-Exposition, definiert als weniger als 2 Zyklen mit Taxan oder taxanbasierten Therapien aufgrund von Unverträglichkeit ihrer metastasierten Erkrankungen, Patienten, die Taxan oder taxanbasierte Therapien für ihre neoadjuvante Behandlung erhalten haben, oder Patienten, die Taxan oder taxanbasierte Therapien erhalten haben Therapien für ihre adjuvante Behandlung ohne Krankheitsprogression während der Behandlung gelten ebenfalls als Taxan-naiv, solange sie keine Taxan- oder Taxan-basierten Therapien zur Behandlung der metastasierten Erkrankungen erhalten haben.

Ausschlusskriterien – Teil A und B

1. Letzte Chemotherapie ≤ 14 Tage oder verbleibende NCI-CTCAE-Nebenwirkungen von mehr als Grad 1 Chemotherapie-bedingter Nebenwirkungen, mit Ausnahme von Alopezie.
2. Verwendung eines experimentellen Arzneimittels ≤ 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von CPO-100. Für Studienmedikamente, deren 5 Halbwertszeiten ≤ 28 Tage betragen, sind mindestens 14 Tage zwischen der Beendigung des Studienmedikaments und der Verabreichung von CPO-100 erforderlich.
3. Breitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89 und Lutetium 177) verabreicht ≤ 28 Tage oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt hat.
4. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienmedikation oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Port-a-cath-Platzierung ist kein Warten erforderlich.
5. Zuvor unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten, die wegen Hirnmetastasen bestrahlt oder operiert wurden, kommen in Frage, wenn die Therapie mindestens 2 Wochen zuvor abgeschlossen wurde und es keine Hinweise auf eine Progression der Erkrankung des zentralen Nervensystems gibt und keine Notwendigkeit einer chronischen Kortikosteroidtherapie besteht.
6. Leptomeningeale Metastasen oder krankheitsbedingte Kompression des Rückenmarks.
7. Bekannte schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen auf Docetaxel oder lebensbedrohliche Toxizität aufgrund einer früheren Exposition gegenüber Docetaxel
8. Schwanger oder stillend.
9. Akute oder chronische Leber-, Nieren- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankung, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes durch die Teilnahme an dieser Studie einem ungerechtfertigten erhöhten Risiko aussetzen würde oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
10. Andere systemische Erkrankungen, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes durch die Teilnahme an dieser Studie einem ungerechtfertigten erhöhten Risiko aussetzen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.

11. Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate:

    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
    • Korrigiertes QT (QTc)-Intervall > 470 ms (Durchschnitt aus 3 Aufzeichnungen) im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
    • Instabile Angina pectoris
    • Herzinsuffizienz nach New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad 2)
    • Akuter Myokardinfarkt
    • Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird
    • Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien. (Patienten mit chronischem frequenzgesteuertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet.)
12. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (dh systolischer Blutdruck (SBP) > 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 mmHg). Bei Personen mit Werten über diesen Werten muss der Blutdruck (BP) vor Beginn der Behandlung medikamentös kontrolliert werden.
13. Schwerwiegende aktive Infektion zum Zeitpunkt der Behandlung oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokollbehandlung zu erhalten.
14. HIV-positiver Test innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening. HIV-positive Patienten mit einer T-Zellzahl (CD4+) von ≥ 350 Zellen/ml, die keine Behandlung erhalten oder keine Behandlung mit antiretroviralen Medikamenten planen, sind für die Studie geeignet. Das Testen auf seropositiven Status während des Screenings liegt im Ermessen des Prüfarztes bei Patienten ohne zuvor gemeldete Ergebnisse.

15. Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.

    • Die Patienten werden beim Screening auf das Hepatitis-C-Virus (HCV) und das Hepatitis-B-Virus (HBV) getestet.
    • Patienten mit Hepatitis B (HepBsAg+) mit kontrollierter Infektion (Serum-Hepatitis-B-Virus-DNA-Spiegel liegt unter der Nachweisgrenze durch PCR) können in die Studie aufgenommen werden. Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen sich einer regelmäßigen Überwachung der HBV-DNA durch den behandelnden Arzt unterziehen.
    • Patienten mit Hepatitis C (HCV Ab+) mit kontrollierter Infektion (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorherige Anti-HCV-Therapie) können in die Studie aufgenommen werden. Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen sich einer regelmäßigen Überwachung der HCV-RNA durch den behandelnden Arzt unterziehen.
16. Vorhandensein anderer aktiver Krebsarten oder Vorgeschichte der Behandlung von invasivem Krebs ≤ 3 Jahre. Patienten mit Krebs im Stadium I, die eine definitive lokale Behandlung erhalten haben und bei denen ein Wiederauftreten als unwahrscheinlich angesehen wird, sind teilnahmeberechtigt. Alle Patienten mit zuvor behandeltem In-situ-Karzinom (dh nicht-invasiv) kommen in Frage, ebenso wie Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte.
17. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
18. Routineanwendung von Kortikosteroiden oder Erythrozyten-stimulierenden Faktoren sowie prophylaktische Anwendung von Kolonie-stimulierenden Faktoren.
19. Verwendung eines starken CYP3A4-Hemmers oder starker Induktoren ≤ 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der ersten Dosis von CPO-100. Für CYP3A4-Induktor-Medikamente, deren 5 Halbwertszeiten ≤ 28 Tage betragen, sind mindestens 14 Tage zwischen dem Absetzen des Arzneimittels und der Verabreichung von CPO-100 erforderlich.
20. Verwendung von pflanzlichen Präparaten/Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zwischen dem Absetzen der pflanzlichen Zubereitung/Medikamente und der Verabreichung von CPO-100 sind mindestens 14 Tage erforderlich.