Escalação de Dose e Estudo de Expansão de Dose de CPO-100 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de inclusão - Partes A-1, A-2 e B:

1. Presença de um câncer de tumor sólido patologicamente documentado (histologia ou citologia) localmente avançado ou metastático.
2. Os pacientes falharam em pelo menos 2 linhas de terapia sistêmica convencional ou não têm outras terapias padrão de tratamento disponíveis para o câncer. Pacientes com câncer de próstata devem ter recebido trifosfato de adenosina (ADT) sozinho (agonista de GnRH, antagonista de GnRH ou orquiectomia cirúrgica e um agente direcionado à via, como abiraterona, enzalutamida, etc. (câncer de próstata resistente à castração). A doença M1 deve estar presente (não apenas recorrência bioquímica).
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino com 18 anos de idade ou mais.
4. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status de desempenho (PS) de 0, 1 ou 2
5. Ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável presente e documentada pelo RECIST 1.1 para cada câncer, exceto o câncer de próstata. Pacientes com câncer de próstata podem ser inscritos com doença não mensurável, fornecendo ao paciente um aumento do antígeno específico da próstata (PSA) que é ≥25% e ≥2 ng/mL acima do nadir, o que é confirmado por um segundo valor ≥3 semanas mais tarde, ou 2 ou mais novas lesões ósseas na imagem.

6. Função adequada do sistema principal definida como:

   1. Reserva de medula óssea:

      Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 x109/L Contagem de plaquetas ≥ 100 x109/L Hemoglobina ≥9 g/dL sem transfusão (o paciente precisa ser independente de transfusão)

   2. Função hepática:

      Bilirrubina total ≤ limite superior do normal (LSN) (a menos que o indivíduo tenha elevação de bilirrubina de Grau 1 devido à doença de Gilbert ou uma síndrome semelhante envolvendo conjugação lenta da bilirrubina total); E aspartato aminotransferase (AST) / transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) e/ou alanina aminotransferase (ALT) / transaminase glutâmica pirúvica sérica (SGPT) ≤ 1,5 x LSN com fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN.

   3. Função renal:

      Creatinina sérica normal ≤1,5 ​​mg/dL (133 μmol/L) OU depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min. (Fórmula Cockcroft - Gault)

   4. Coagulação:

   Parâmetros de coagulação adequados definidos como Razão de Normalização Internacional (INR) ≤2.

7. Métodos adequados de contracepção para pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo 1 método de barreira, durante sua participação no estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose. Os pacientes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo.
8. Expectativa de vida ≥3 meses.
9. Disposição e capacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
10. Capacidade de entender a natureza deste estudo e dar consentimento informado por escrito.

Critérios de inclusão adicionais para a coorte de expansão de dose - Parte B

1. Patologicamente confirmado (histologia ou citologia) dos seguintes tipos de câncer:

   1. Coorte 1: câncer gástrico avançado/metastático virgem de taxano, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço ou câncer de ovário;
   2. Coorte 2: câncer de mama avançado/metastático sem taxano;
   3. Coorte 3: câncer de próstata avançado/metastático sem taxano.
   4. Coorte 4: pacientes com câncer de mama ou ovário avançado/metastático que progrediram com um taxano ou desenvolveram doença progressiva dentro de 6 meses após o recebimento de um taxano;
2. Com exceção da Coorte 4 acima, os pacientes virgens de taxano não devem ter recebido taxano ou terapias baseadas em taxano para suas doenças metastáticas. Pacientes que tiveram exposição subótima ao taxano definida como tendo recebido menos de 2 ciclos de taxano ou terapias à base de taxano devido à intolerância para suas doenças metastáticas, pacientes que receberam taxano ou terapias à base de taxano para seu tratamento neoadjuvante ou pacientes que receberam taxano ou terapias à base de taxano as terapias para seu tratamento adjuvante sem progressão da doença durante o tratamento também são consideradas naïve de taxano, desde que não tenham recebido taxano ou terapias à base de taxano para tratar as doenças metastáticas.

Critérios de Exclusão - Parte A e B

1. Quimioterapia mais recente ≤14 dias ou com NCI CTCAE residual maior do que efeitos colaterais relacionados à quimioterapia de Grau 1, com exceção de alopecia.
2. Uso de qualquer droga experimental ≤ 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose de CPO-100. Para medicamentos do estudo para os quais 5 meias-vidas são ≤28 dias, é necessário um mínimo de 14 dias entre o término do medicamento do estudo e a administração de CPO-100.
3. Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos como estrôncio 89 e lutécio 177) administrado ≤28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
4. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤28 dias após o início do medicamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Não é necessário esperar após a colocação de port-a-cath.
5. Metástases cerebrais não tratadas previamente. Os pacientes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se a terapia foi concluída pelo menos 2 semanas antes e não há evidência de progressão da doença do sistema nervoso central e nenhuma necessidade de terapia crônica com corticosteroides.
6. Metástases leptomeníngeas ou compressão da medula espinhal devido a doença.
7. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas ao docetaxel ou toxicidade com risco de vida devido a exposição prévia ao docetaxel
8. Grávida ou lactante.
9. Doença hepática, renal ou pancreática aguda ou crônica que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco aumentado injustificado ao participar deste estudo ou poderia interferir na interpretação dos resultados do estudo.
10. Outra doença sistêmica que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco aumentado injustificado ao participar deste estudo ou poderia interferir na interpretação dos resultados do estudo.

11. Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses:

    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)
    • Intervalo QT (QTc) corrigido >470 ms (média de 3 traçados) no eletrocardiograma (ECG) de triagem
    • Angina de peito instável
    • Insuficiência cardíaca congestiva de acordo com a New York Heart Association (NYHA) ≥ Grau 2)
    • Infarto agudo do miocárdio
    • Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação
    • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas. (Pacientes com fibrilação atrial crônica controlada por frequência na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis.)
12. Hipertensão inadequadamente controlada (isto é, pressão arterial sistólica (PAS) >180 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) >100 mmHg). Indivíduos com valores acima desses níveis devem ter a pressão arterial (PA) controlada com medicamentos antes de iniciar o tratamento.
13. Infecção ativa grave no momento do tratamento ou outra condição médica subjacente grave que, no julgamento do investigador, prejudicaria a capacidade do paciente de receber o tratamento de protocolo.
14. Teste de HIV positivo dentro de 8 semanas após a triagem. Pacientes HIV positivos com contagens de células T (CD4+) ≥350 células/mL e que não recebem tratamento ou não planejam ser tratados com medicamentos antirretrovirais serão elegíveis para o estudo. O teste para status soropositivo durante a triagem ficará a critério do investigador em pacientes sem resultados relatados anteriormente.

15. Hepatite B ativa ou infecção por hepatite C.

    • Os pacientes serão testados para o vírus da hepatite C (HCV) e vírus da hepatite B (HBV) na Triagem.
    • Pacientes com hepatite B (HepBsAg+) que têm infecção controlada (nível sérico de DNA do vírus da hepatite B está abaixo do limite de detecção por PCR) podem ser incluídos no estudo. Indivíduos com infecções controladas devem ser submetidos a monitoramento periódico do DNA do VHB pelo médico assistente.
    • Pacientes com hepatite C (HCV Ab+) que têm infecção controlada (RNA do HCV indetectável por PCR, espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-HCV) podem ser incluídos no estudo. Pacientes com infecções controladas devem ser submetidos a monitoramento periódico do RNA do HCV pelo médico assistente.
16. Presença de outros cânceres ativos ou história de tratamento para câncer invasivo ≤3 anos. Pacientes com câncer em estágio I que receberam tratamento local definitivo e são considerados improváveis ​​de recorrer são elegíveis. Todos os pacientes com carcinoma in situ previamente tratado (ou seja, não invasivo) são elegíveis, assim como pacientes com história de câncer de pele não melanoma.
17. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.
18. Uso rotineiro de corticosteroides ou fatores estimulantes de eritrócitos, bem como uso profilático de fatores estimulantes de colônias.
19. Uso de qualquer inibidor forte do CYP3A4 ou drogas indutoras fortes ≤ 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose de CPO-100. Para medicamentos indutores de CYP3A4 para os quais 5 meias-vidas são ≤28 dias, é necessário um mínimo de 14 dias entre a descontinuação do medicamento e a administração de CPO-100.
20. Uso de preparações/medicamentos fitoterápicos, incluindo, entre outros: erva de São João, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. É necessário um mínimo de 14 dias entre a descontinuação da preparação/medicamentos fitoterápicos e a administração de CPO-100.