APG-2575 in Kombination mit neuartigen Therapieschemata bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt

2. MM-Patienten (für Arm A und Arm B): Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM gemäß den IMWG-Kriterien von 2016, die zuvor mit mindestens 1, aber nicht mehr als 4 vorherigen Therapielinien für MM behandelt wurden. Refraktäres MM hingegen wird als Krankheit definiert, die unter Salvage-Therapie fortschreitet oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Behandlung fortschreitet.

   AL-Amyloidose-Patienten (NUR für Arm C): Patienten mit AL-Amyloidose beim Treffen:

   ich. histochemische Diagnose basierend auf dem polarisationsmikroskopischen Nachweis von grünem doppelbrechendem Material in kongorot gefärbten Gewebeproben, der Typ muss eindeutig bestätigt worden sein.

   ii. symptomatische Organbeteiligung haben. Lediglich Purpura und/oder Karpaltunnelsyndrom sind nicht akzeptabel.

   iii. haben mindestens eine vorherige Linie der systemischen Therapie für AL. Patienten, die in 3 Monaten nicht mindestens eine PR bis zur Erstlinientherapie erreichen, sind teilnahmeberechtigt.

   iv. Alle MM/AL-Patienten sollten eine messbare AL-Amyloidose-Erkrankung haben, die durch mindestens EINEN der folgenden Punkte definiert ist:

   • Monoklonales Protein im Serum ≥1,0 ​​g/dl durch Proteinelektrophorese
   • >200 mg monoklonales Protein im Urin bei 24-Stunden-Elektrophorese
   • Differenzielle FLC-Konzentration im Serum (dFLC, Unterschied zwischen amyloidbildender [beteiligter] und nicht-amyloidbildender [unbeteiligter] freier leichter Kette [FLC]) > 5 mg/dL; ODER Serum-FLC von 7,5 mg/dl, vorausgesetzt, das κ/λ-FLC-Verhältnis ist anormal (κ/λ < 0,26 für Patienten mit monoklonalem λ-FLC, κ/λ > 1,65 für Patienten mit monoklonalem κ-FLC).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Lebenserwartung ≥ 6 Monate

5. Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis mit dem Studienmedikament
   2. Hämoglobin ≥8 g/dL ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
   3. Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10^9/L ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (für MM-Patienten); oder Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l oder ≥ 50 x 10^9/l bei Knochenmarkbeteiligung unabhängig von der Transfusionsunterstützung in beiden Fällen (für Patienten mit AL-Amyloidose).

6. Angemessene Leber- und Nierenfunktion definiert als:

   1. AST und ALT < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Kreatinin-Clearance > 30 ml/min (für MM-Patienten); oder Kreatinin ≤ 3 mg/dL und CrCL ≥ 25 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel (für AL-Amyloidose-Patienten)
   3. Bilirubin < 1,5 x ULN (Außer wenn es als sekundär zum Gilbert-Syndrom und primär indirekter Bilirubinämie angesehen wird)
7. PT/INR ≤2 x ULN und PTT (oder aPTT) ≤2 x ULN
8. Weibliche Probanden mit nicht reproduktivem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte: keine Menstruation für ≥ 2 Jahre; oder Vorgeschichte einer Hysterektomie; oder Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; oder Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
9. Männliche und weibliche Probanden, die zustimmen, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. Kondome, Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessaren [IUDs], sexuelle Abstinenz oder sterilisierter Partner) während der Therapiedauer und für 90 Tage anzuwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
10. Fähigkeit, Fragebögen selbst oder mit Unterstützung auszufüllen (nur für AL-Amyloidose-Patienten)

Ausschlusskriterien:

1. MM-Patienten mit neu diagnostiziertem MM, die zuvor wegen MM unbehandelt waren oder nur mit einer lokalisierten palliativen Behandlung oder Steroiden behandelt wurden, die weniger als Dexamethason 40 mg täglich für 4 Tage entsprechen). AL-Amyloidose-Patienten mit AL-Amyloidose wurden nicht mit einer systemischen Therapie behandelt, oder AL-Amyloidose ist ein klinisch offenkundiges multiples Myelom, d. h. die ursprünglichen CRAB-Kriterien. Das Ausmaß der Knochenmarkplasmazytose ist nicht prohibitiv.
2. Der Proband hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine antineoplastische Therapie erhalten
3. Das Subjekt hat zuvor eine allogene Stammzelltransplantation erhalten (unabhängig vom Zeitpunkt)
4. Probanden, die planen, sich einer Stammzelltransplantation vor dem Fortschreiten der Krankheit in dieser Studie zu unterziehen, d. h. diese Probanden sollten nicht aufgenommen werden, um die Krankheitslast vor der Transplantation zu verringern.
5. BCL-2-gerichtete Therapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. (BCL-2 gerichtete Therapie mehr als 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ist erlaubt).
6. Nur für Arm A/C: Die Probanden zeigen Anzeichen einer Intoleranz gegenüber Pomalidomid, was definiert ist als Probanden, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer vorherigen Pomalidomid-Behandlung abgebrochen haben
7. Nur für Arm B: Die Probanden zeigen Anzeichen einer Intoleranz gegenüber Daratumumab oder Lenalidomid, was definiert ist als Probanden, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit Daratumumab oder Lenalidomid abgebrochen haben
8. Patienten mit einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion, bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
9. Das Subjekt hat eine periphere Neuropathie ≥ Grad 3, außer durch AL-Amyloidose verursacht
10. Das Subjekt hat Plasmazellleukämie (>2,0*10^9/L zirkulierende Plasmazellen nach Standarddifferential) oder Waldenströms Makroglobulinämie oder POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen)
11. Plasmapherese <35 Tage vor Beginn der Studienmedikation
12. Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität ≤ Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Behandlung von MM- oder AL-Amyloidose
13. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
14. Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie (einschließlich Frederica-korrigiertes QT-Intervall (QTc) ≥470 ms) oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
15. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von ≤ 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung, Strahlentherapie ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung, systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von APG -2575
16. Kürzliche Infektion, die eine systemische Behandlung erforderte und ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde
17. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn von APG-2575 (zur Sicherheit der Patienten könnten Patienten vor oder während des Studienzeitraums eine COVID-19-Impfung erhalten, wie von HCP als vorteilhaft beurteilt)
18. Das Subjekt hat eine gleichzeitige oder kürzlich aufgetretene bösartige Erkrankung ≤ 1 Jahr vor der Registrierung mit Ausnahme von: Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, jedem Karzinom in situ. HINWEIS: Wenn es eine Vorgeschichte oder eine frühere bösartige Erkrankung gibt, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung für ihren Krebs erhalten.
19. Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Hemmer
20. Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
21. Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
22. Jeder andere Zustand oder Umstand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde