APG-2575 w połączeniu z nowymi schematami terapeutycznymi u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

1. ≥ 18 lat

2. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim (dla ramienia A i ramienia B): Pacjenci z nawracającym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim zgodnie z kryteriami IMWG 2016, wcześniej leczeni co najmniej 1, ale nie więcej niż 4 liniami leczenia szpiczaka mnogiego. Tymczasem oporny na leczenie MM definiuje się jako chorobę, która postępuje podczas terapii ratunkowej lub postępuje w ciągu 60 dni od ostatniego leczenia.

   Pacjenci z amyloidozą AL (TYLKO dla Grupy C): Pacjenci z amyloidozą AL, gdy spełniają:

   I. diagnostyka histochemiczna oparta na wykrywaniu za pomocą mikroskopii polaryzacyjnej zielonego materiału dwójłomnego w wybarwionych na czerwono Kongo próbkach tkanek, typ musiał zostać jednoznacznie potwierdzony.

   II. mają objawowe zajęcie narządów. Jedynie plamica i/lub zespół cieśni nadgarstka są niedopuszczalne.

   iii. mieć co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia systemowego AL. Kwalifikują się pacjenci, którzy nie osiągnęli co najmniej PR do leczenia pierwszego rzutu w ciągu 3 miesięcy.

   iv. Wszyscy pacjenci z MM/AL powinni mieć mierzalną chorobę w postaci amyloidozy AL, zdefiniowaną przez co najmniej JEDEN z następujących kryteriów:

   • Białko monoklonalne w surowicy ≥1,0 ​​g/dl za pomocą elektroforezy białek
   • >200 mg białka monoklonalnego w moczu podczas 24-godzinnej elektroforezy
   • Różnicowe stężenie FLC w surowicy (dFLC, różnica między formowaniem amyloidu [zaangażowany] i nieamyloidem [niezaangażowany] wolny łańcuch lekki [FLC]) > 5 mg/dl; OR FLC w surowicy 7,5 mg/dl pod warunkiem, że stosunek κ/λ FLC jest nieprawidłowy (κ/λ <0,26 dla pacjentów z monoklonalnym λ FLC, κ/λ >1,65 dla pacjentów z monoklonalnym κ FLC).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy

5. Odpowiednia funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 10^9/l niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
   2. Hemoglobina ≥8 g/dl bez transfuzji lub wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
   3. Liczba płytek krwi ≥ 50 x 10^9/L bez wsparcia transfuzji w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku (dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim); lub liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l lub ≥ 50 x 10^9/l w przypadku zajęcia szpiku kostnego niezależnie od wspomagania transfuzji u któregokolwiek z nich (dla pacjentów z amyloidozą AL).

6. Odpowiednia czynność wątroby i nerek zdefiniowana jako:

   1. AspAT i AlAT < 3 x górna granica normy (GGN)
   2. klirens kreatyniny >30 ml/min (u chorych na szpiczaka mnogiego); lub Kreatynina ≤3 mg/dl i CrCL ≥25 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta (dla pacjentów z amyloidozą AL)
   3. Bilirubina < 1,5 x GGN (z wyjątkiem sytuacji, gdy uważa się ją za wtórną do zespołu Gilberta i przede wszystkim bilirubinemii pośredniej)
7. PT/INR ≤2 x GGN i PTT (lub aPTT) ≤2 x GGN
8. Kobiety, które nie są zdolne do reprodukcji (tj. po menopauzie w wywiadzie: brak miesiączki przez ≥2 lata lub histerektomia w wywiadzie lub obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie lub obustronne wycięcie jajników w wywiadzie). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania.
9. Mężczyźni i kobiety, którzy zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (np. prezerwatywy, implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne [IUD], abstynencja seksualna lub sterylizacja partnera) w okresie terapii i przez 90 dni po ostatniej dawce badanego leku
10. Możliwość samodzielnego wypełnienia kwestionariusza (kwestionariuszy) lub z pomocą (tylko dla pacjentów z amyloidozą AL)

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, wcześniej nieleczeni z powodu szpiczaka mnogiego lub leczeni jedynie miejscowym leczeniem paliatywnym lub steroidami w ilości mniejszej niż równowartość deksametazonu w dawce 40 mg na dobę przez 4 dni). Pacjenci z amyloidozą AL i amyloidozą AL nie byli leczeni żadną terapią ogólnoustrojową ani amyloidozą AL z jawnym klinicznie szpiczakiem mnogim, tj. oryginalnymi kryteriami CRAB. Zakres plazmocytozy szpiku nie jest wygórowany.
2. Pacjent otrzymał terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni przed datą rozpoczęcia leczenia w ramach badania
3. Pacjent otrzymał wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (niezależnie od czasu)
4. Pacjenci planujący poddanie się przeszczepowi komórek macierzystych przed progresją choroby w tym badaniu, tj. tacy pacjenci nie powinni być włączeni w celu zmniejszenia obciążenia chorobą przed przeszczepem.
5. Terapia ukierunkowana na BCL-2 w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. (Dozwolona jest terapia ukierunkowana na BCL-2 na więcej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia).
6. Tylko dla Grupy A/C: Pacjenci wykazują oznaki nietolerancji pomalidomidu, co definiuje się jako pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszym leczeniem pomalidomidem.
7. Tylko dla ramienia B: Pacjenci wykazują oznaki nietolerancji daratumumabu lub lenalidomidu, co definiuje się jako pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszym leczeniem daratumumabem lub lenalidomidem.
8. Pacjenci z jakąkolwiek niekontrolowaną czynną infekcją ogólnoustrojową, w tym między innymi czynną infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, znanym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
9. Pacjent ma neuropatię obwodową ≥ stopnia 3, z wyjątkiem spowodowanej przez amyloidozę AL
10. Pacjent ma białaczkę komórek plazmatycznych (>2,0*10^9/L krążących komórek plazmatycznych według standardowego różnicowania) lub makroglobulinemię Waldenströma lub zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne)
11. Plazmafereza <35 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
12. Brak pełnego wyzdrowienia (tj. toksyczność ≤ stopnia 1) po odwracalnych skutkach wcześniejszego leczenia amyloidozy MM lub AL
13. Niemożność połykania tabletek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit
14. obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia (w tym odstęp QT skorygowany przez Frederica (QTc) ≥470 ms) lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
15. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ≤14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie leczenia w ramach badania, radioterapia ≤14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, leczenie ogólnoustrojowe w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki APG -2575
16. Niedawne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, zakończone ≤14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
17. Zaszczepieni żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia szczepienia APG-2575 (dla bezpieczeństwa pacjentów pacjenci mogli otrzymać szczepienie przeciwko COVID-19 przed okresem badania lub w jego trakcie, jeśli HCP uzna to za korzystne)
18. Uczestnik ma współistniejący lub niedawno przebyty nowotwór złośliwy ≤ 1 rok przed rejestracją, z wyjątkiem: raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, dowolnego raka in situ. UWAGA: Jeśli w przeszłości występował nowotwór złośliwy, nie może on otrzymywać innego specyficznego leczenia nowotworu.
19. Wymaga leczenia silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A
20. Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
21. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
22. Wszelkie inne warunki lub okoliczności, które w opinii badacza czynią pacjenta niezdolnym do udziału w badaniu