APG-2575 em combinação com novos regimes terapêuticos em indivíduos com mieloma múltiplo recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

1. ≥ 18 anos de idade

2. Pacientes com MM (para Braço A e Braço B): Pacientes com MM recidivante/refratário de acordo com os critérios do IMWG de 2016, previamente tratados com pelo menos 1, mas não mais que 4 linhas anteriores de terapia para MM. Já o MM refratário é definido como doença que progride na terapia de resgate ou progride até 60 dias após o último tratamento.

   Pacientes com amiloidose AL (APENAS para o Braço C): Pacientes com amiloidose AL ao atender:

   eu. diagnóstico histoquímico baseado na detecção por microscopia de polarização de material birrefringente verde em espécimes de tecido corados com vermelho do Congo, o tipo deve ter sido confirmado inequivocamente.

   ii. têm envolvimento sintomático de órgãos. Apenas púrpura e/ou síndrome do túnel do carpo não são aceitáveis.

   iii. ter pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica para AL. Os pacientes que não atingirem pelo menos um PR para a terapia de linha de frente em 3 meses são elegíveis.

   4. Todos os pacientes com MM/AL devem ter doença mensurável de amiloidose AL, conforme definido por pelo menos UM dos seguintes:

   • Proteína monoclonal sérica ≥1,0 ​​g/dl por eletroforese de proteínas
   • >200 mg de proteína monoclonal na urina em eletroforese de 24 horas
   • Concentração sérica diferencial de FLC (dFLC, diferença entre cadeia leve livre [FLC] formadora de amilóide [envolvida] e formadora de não amilóide [não envolvida] [FLC]) > 5 mg/dL; OU soro FLC de 7,5 mg/dL desde que a relação κ/λ FLC seja anormal (κ/λ <0,26 para pacientes com monoclonal λ FLC, κ/λ >1,65 para pacientes com monoclonal κ FLC).
3. Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) ≤ 2
4. Expectativa de vida ≥ 6 meses

5. Função hematológica adequada definida como:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 10^9/L independente do suporte do fator de crescimento dentro de 7 dias da primeira dose com o medicamento do estudo
   2. Hemoglobina ≥8 g/dL sem transfusão ou suporte de fator de crescimento dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo
   3. Contagem de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L sem suporte de transfusão dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo (para pacientes com MM); ou contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L ou ≥ 50 x 10^9/L se envolvimento da medula óssea independente do suporte transfusional em qualquer um (para pacientes com amiloidose AL).

6. Função hepática e renal adequada definida como:

   1. AST e ALT < 3 x limite superior do normal (LSN)
   2. Depuração de creatinina >30 mL/min (para pacientes com MM); ou Creatinina ≤3 mg/dL e CrCL ≥25 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (para pacientes com amiloidose AL)
   3. Bilirrubina < 1,5 x LSN (exceto se considerada secundária à síndrome de Gilbert e bilirrubinemia indireta primária)
7. PT/INR ≤2 x LSN e PTT (ou aPTT) ≤2 x LSN
8. Indivíduos do sexo feminino com potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: sem menstruação por ≥2 anos; ou história de histerectomia; ou história de laqueadura bilateral; ou história de ooforectomia bilateral). Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no momento da entrada no estudo.
9. Indivíduos do sexo masculino e feminino que concordam em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (por exemplo, preservativos, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência sexual ou parceiro esterilizado) durante o período de terapia e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
10. Capacidade de preencher o(s) questionário(s) sozinho(s) ou com assistência (somente para pacientes com amiloidose AL)

Critério de exclusão:

1. pacientes com MM com MM recém-diagnosticado, não tratados anteriormente para MM ou tratados apenas com tratamento paliativo localizado ou esteróides menos do que o equivalente a dexametasona 40 mg por dia durante 4 dias). Pacientes com amiloidose AL com amiloidose AL não foram tratados com nenhuma terapia sistêmica, ou amiloidose AL com mieloma múltiplo clinicamente evidente, ou seja, critérios CRAB originais. O ponto do tutano plasmacytosis não é proibitivo.
2. O sujeito recebeu terapia antineoplásica dentro de 2 semanas antes da data de início do tratamento do estudo
3. O sujeito recebeu anteriormente um transplante alogênico de células-tronco (independentemente do tempo)
4. Indivíduos que planejam se submeter a um transplante de células-tronco antes da progressão da doença neste estudo, ou seja, esses indivíduos não devem ser incluídos para reduzir a carga da doença antes do transplante.
5. Terapia dirigida a BCL-2 dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo. (Terapia dirigida a BCL-2 mais de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo é permitida).
6. Apenas para o braço A/C: os indivíduos apresentam evidência de intolerância à pomalidomida, que é definida como indivíduos descontinuados devido a quaisquer EAs relacionados ao tratamento anterior com pomalidomida
7. Somente para o braço B: os sujeitos apresentam evidências de intolerância a daratumumabe ou lenalidomida, que é definido como sujeitos descontinuados devido a quaisquer EAs relacionados ao tratamento anterior com daratumumabe ou lenalidomida
8. Pacientes com qualquer infecção sistêmica ativa não controlada, incluindo, entre outros, infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C, positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido
9. O sujeito tem neuropatia periférica ≥grau 3, exceto causada por amiloidose AL
10. O indivíduo tem leucemia de células plasmáticas (>2,0*10^9/L células plasmáticas circulantes por diferencial padrão) ou macroglobulinemia de Waldenström ou síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas)
11. Plasmaférese <35 dias antes do início do medicamento do estudo
12. Falha na recuperação total (isto é, toxicidade ≤ Grau 1) dos efeitos reversíveis do tratamento anterior para amiloidose MM ou AL
13. Incapaz de engolir comprimidos ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa
14. Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada (incluindo intervalo QT corrigido Frederica (QTc) ≥470 mseg) ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
15. Procedimento cirúrgico de grande porte ≤14 dias antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo, radioterapia ≤14 dias antes do início do tratamento do estudo, tratamento sistêmico dentro de 14 dias antes da primeira dose de APG -2575
16. Infecção recente requerendo tratamento sistêmico que foi concluído ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
17. Vacinados com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após o início do APG-2575 (para a segurança dos pacientes, os pacientes podem receber a vacinação contra COVID-19 antes ou durante o período do estudo, conforme considerado benéfico pelo HCP)
18. O sujeito tem qualquer malignidade concomitante ou recente ≤ 1 ano antes do registro, com exceção de: câncer de pele de células basais ou escamosas, qualquer carcinoma in situ. NOTA: Se houver histórico ou malignidade anterior, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico para o câncer.
19. Requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A
20. Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
21. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
22. Qualquer outra condição ou circunstância que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para a participação no estudo