APG-2575 v kombinaci s novými terapeutickými režimy u pacientů s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18 let

2. Pacienti s MM (pro rameno A a rameno B): Pacienti s relabujícím/refrakterním MM podle kritérií IMWG pro rok 2016, dříve léčení alespoň 1, ale ne více než 4 předchozími liniemi terapie MM. Refrakterní MM je mezitím definován jako onemocnění, které progreduje při záchranné terapii nebo progreduje do 60 dnů od poslední léčby.

   Pacienti s AL amyloidózou (POUZE pro rameno C): Pacienti s AL amyloidózou při setkání:

   i. histochemická diagnostika založená na detekci pomocí polarizační mikroskopie zeleného dvojlomného materiálu ve vzorcích tkání barvených Kongo červení, typ musel být jednoznačně potvrzen.

   ii. mají symptomatické postižení orgánů. Pouze purpura a/nebo syndrom karpálního tunelu nejsou přijatelné.

   iii. mají alespoň jednu předchozí linii systémové léčby AL. Pacienti, kteří během 3 měsíců nedosáhnou alespoň PR do frontové terapie, jsou způsobilí.

   iv. Všichni pacienti s MM/AL by měli mít měřitelné onemocnění AL amyloidózy, jak je definováno alespoň JEDNOU z následujících:

   • Sérový monoklonální protein ≥1,0 ​​g/dl proteinovou elektroforézou
   • >200 mg monoklonálního proteinu v moči na 24hodinové elektroforéze
   • Diferenciální koncentrace FLC v séru (dFLC, rozdíl mezi volným lehkým řetězcem tvořícím amyloid [zúčastněný] a netvořícím neamyloid [nezapojený]) > 5 mg/dl; NEBO FLC v séru 7,5 mg/dl za předpokladu, že poměr κ/λ FLC je abnormální (κ/λ <0,26 pro pacienty s monoklonální λ FLC, κ/λ >1,65 pro pacienty s monoklonálním κ FLC).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců

5. Adekvátní hematologická funkce definovaná jako:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 10^9/l nezávisle na podpoře růstovým faktorem během 7 dnů od první dávky studovaného léku
   2. Hemoglobin ≥8 g/dl bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem do 7 dnů po první dávce studovaného léku
   3. Počet krevních destiček ≥ 50 x 10^9/l bez transfuzní podpory během 7 dnů od první dávky studovaného léku (u pacientů s MM); nebo počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l nebo ≥ 50 x 10^9/l, pokud je postižení kostní dřeně nezávislé na podpoře transfuzí u obou (u pacientů s AL amyloidózou).

6. Přiměřená funkce jater a ledvin definovaná jako:

   1. AST a ALT < 3 x horní hranice normálu (ULN)
   2. Clearance kreatininu >30 ml/min (u pacientů s MM); nebo Kreatinin ≤ 3 mg/dl a CrCL ≥ 25 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (pro pacienty s AL amyloidózou)
   3. Bilirubin < 1,5 x ULN (s výjimkou případů, kdy je považován za sekundární u Gilbertova syndromu a primárně nepřímé bilirubinémie)
7. PT/INR ≤ 2 x ULN a PTT (nebo aPTT) ≤ 2 x ULN
8. Subjekty ženského pohlaví, které nemají reprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy: žádná menstruace po dobu ≥ 2 let; nebo anamnéza hysterektomie; nebo anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů; nebo anamnéza bilaterální ooforektomie). Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test v séru.
9. Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. kondomy, implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], sexuální abstinence nebo sterilizovaný partner) během léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
10. Schopnost vyplnit dotazník(y) sami nebo s pomocí (pouze pro pacienty s AL amyloidózou)

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s MM s nově diagnostikovaným MM, dříve neléčení pro MM nebo byli léčeni pouze lokalizovanou paliativní léčbou nebo steroidy nižšími než ekvivalent dexametazonu 40 mg denně po dobu 4 dnů). Pacienti s AL amyloidózou s AL amyloidózou nebyli léčeni žádnou systémovou terapií nebo AL amyloidóza klinicky manifestovala mnohočetný myelom, tj. původní kritéria CRAB. Rozsah plazmocytózy dřeně není překážkou.
2. Subjekt dostal antineoplastickou terapii během 2 týdnů před datem zahájení studijní léčby
3. Subjekt již dříve podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk (bez ohledu na načasování)
4. Subjekty, které plánují podstoupit transplantaci kmenových buněk před progresí onemocnění v této studii, tj. tito jedinci by neměli být zahrnuti, aby se snížila zátěž onemocněním před transplantací.
5. Léčba zaměřená na BCL-2 do 4 týdnů od zahájení studijní léčby. (BCL-2 řízená terapie více než 4 týdny před zahájením studijní léčby je povolena).
6. Pouze pro rameno A/C: Subjekty vykazují známky nesnášenlivosti pomalidomidu, což je definováno jako subjekty přerušené kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům souvisejícím s předchozí léčbou pomalidomidem
7. Pouze pro rameno B: Subjekty vykazují známky nesnášenlivosti daratumumabu nebo lenalidomidu, což je definováno jako subjekty přerušené kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům souvisejícím s předchozí léčbou daratumumabem nebo lenalidomidem
8. Pacienti s jakoukoli nekontrolovanou aktivní systémovou infekcí, mimo jiné včetně aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C, se známým pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV)
9. Subjekt má periferní neuropatii ≥ 3. stupně s výjimkou způsobenou AL amyloidózou
10. Subjekt má plazmatickou leukémii (>2,0*10^9/l cirkulujících plazmatických buněk standardním diferenciálem) nebo Waldenströmovu makroglobulinémii nebo POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny)
11. Plazmaferéza <35 dní před zahájením podávání studovaného léku
12. Neúplné zotavení (tj. toxicita ≤ 1. stupně) z reverzibilních účinků předchozí léčby MM nebo AL amyloidózy
13. Neschopnost spolknout tablety nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce
14. Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie (včetně korigovaného QT intervalu (QTc) podle Frederiky ≥470 msec) nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
15. Velký chirurgický výkon během ≤ 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby, radioterapie ≤ 14 dnů před zahájením studijní léčby, systémová léčba během 14 dnů před první dávkou APG -2575
16. Nedávná infekce vyžadující systémovou léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku
17. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od zahájení APG-2575 (pro bezpečnost pacientů mohli pacienti dostat očkování proti COVID-19 před nebo během období studie, jak to HCP posoudí jako prospěšné)
18. Subjekt má jakoukoli souběžnou nebo nedávnou malignitu ≤ 1 rok před registrací s výjimkou: bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, jakéhokoli karcinomu in situ. POZNÁMKA: Pokud existuje anamnéza nebo předchozí malignita, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu rakoviny.
19. Vyžaduje léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A
20. Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
21. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
22. Jakýkoli jiný stav nebo okolnost, která by podle názoru zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro účast ve studii