APG-2575 in combinazione con nuovi regimi terapeutici in soggetti con mieloma multiplo recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni di età

2. Pazienti con MM (per Braccio A e Braccio B): pazienti con MM recidivante/refrattario secondo i criteri IMWG 2016, trattati in precedenza con almeno 1 ma non più di 4 linee di terapia precedenti per MM. Il MM refrattario, nel frattempo, è definito come malattia che progredisce con la terapia di salvataggio o progredisce entro 60 giorni dall'ultimo trattamento.

   Pazienti con amiloidosi AL (SOLO per il braccio C): Pazienti con amiloidosi AL quando incontrano:

   io. diagnosi istochimica basata sul rilevamento mediante microscopia polarizzante di materiale birifrangente verde in campioni di tessuto macchiati di rosso Congo, il tipo deve essere stato confermato in modo inequivocabile.

   ii. hanno un coinvolgimento d'organo sintomatico. Solo la porpora e/o la sindrome del tunnel carpale non sono accettabili.

   iii. avere almeno una precedente linea di terapia sistemica per AL. Sono ammissibili i pazienti che non raggiungono almeno una PR per la terapia di prima linea in 3 mesi.

   iv. Tutti i pazienti affetti da MM/AL devono avere una malattia misurabile di amiloidosi AL come definita da almeno UNO dei seguenti:

   • Proteina monoclonale sierica ≥1,0 ​​g/dl mediante elettroforesi proteica
   • >200 mg di proteina monoclonale nelle urine all'elettroforesi delle 24 ore
   • Concentrazione sierica differenziale di FLC (dFLC, differenza tra la formazione di amiloide [coinvolta] e la formazione di amiloide [non coinvolta] catena leggera libera [FLC]) > 5 mg/dL; O FLC sierico di 7,5 mg/dL a condizione che il rapporto κ/λ FLC sia anormale (κ/λ <0,26 per i pazienti con λ FLC monoclonale, κ/λ >1,65 per i pazienti con κ FLC monoclonale).
3. Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) ≤ 2
4. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi

5. Adeguata funzione ematologica definita come:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 10^9/L indipendente dal supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dalla prima dose con il farmaco oggetto dello studio
   2. Emoglobina ≥8 g/dL senza trasfusione o supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
   3. Conta piastrinica ≥ 50 x 10^9/L senza supporto trasfusionale entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio (per i pazienti affetti da MM); o conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L o ≥ 50 x 10^9/L se il coinvolgimento del midollo osseo è indipendente dal supporto trasfusionale in entrambi (per i pazienti con amiloidosi AL).

6. Adeguata funzionalità epatica e renale definita come:

   1. AST e ALT < 3 x limite superiore della norma (ULN)
   2. Clearance della creatinina >30 ml/min (per i pazienti affetti da MM); o Creatinina ≤3 mg/dL e CrCL ≥25 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (per i pazienti con amiloidosi AL)
   3. Bilirubina < 1,5 x ULN (eccetto se considerata secondaria alla sindrome di Gilbert e principalmente a bilirubinemia indiretta)
7. PT/INR ≤2 x ULN e PTT (o aPTT) ≤2 x ULN
8. Soggetti di sesso femminile che non sono potenzialmente riproduttivi (cioè, post-menopausa per storia: assenza di mestruazioni per ≥2 anni; o storia di isterectomia; o storia di legatura delle tube bilaterale; o storia di ovariectomia bilaterale). I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
9. Soggetti di sesso maschile e femminile che accettano di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (ad es. Preservativi, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante il periodo di terapia e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
10. Capacità di completare i questionari da soli o con assistenza (solo per i pazienti con amiloidosi AL)

Criteri di esclusione:

1. Pazienti MM con MM di nuova diagnosi, non trattati in precedenza per MM o trattati solo con trattamento palliativo localizzato o steroidi inferiori all'equivalente di desametasone 40 mg al giorno per 4 giorni). I pazienti con amiloidosi AL con amiloidosi AL non sono stati trattati con alcuna terapia sistemica, o amiloidosi AL con mieloma multiplo clinicamente conclamato, ovvero secondo i criteri CRAB originali. L'estensione della plasmacitosi midollare non è proibitiva.
2. - Il soggetto ha ricevuto una terapia antineoplastica entro 2 settimane prima della data di inizio del trattamento in studio
3. Il soggetto ha precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche (indipendentemente dalla tempistica)
4. Soggetti che intendono sottoporsi a trapianto di cellule staminali prima della progressione della malattia in questo studio, ovvero questi soggetti non devono essere arruolati al fine di ridurre il carico di malattia prima del trapianto.
5. Terapia diretta con BCL-2 entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. (È consentita la terapia diretta con BCL-2 più di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio).
6. Solo per il braccio A/C: i soggetti mostrano evidenza di intolleranza a pomalidomide, che è definita come soggetti interrotti a causa di eventi avversi correlati a un precedente trattamento con pomalidomide
7. Solo per il braccio B: i soggetti mostrano evidenza di intolleranza a daratumumab o lenalidomide, che è definita come soggetti interrotti a causa di eventi avversi correlati al precedente trattamento con daratumumab o lenalidomide
8. Pazienti con qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata, inclusa ma non limitata all'infezione attiva da virus dell'epatite B o C, nota positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
9. Il soggetto ha una neuropatia periferica ≥grado 3 tranne che causata da amiloidosi AL
10. Il soggetto è affetto da leucemia plasmacellulare (>2,0*10^9/L di plasmacellule circolanti secondo il differenziale standard) o macroglobulinemia di Waldenström o sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee)
11. Plasmaferesi <35 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
12. Mancato recupero completo (cioè tossicità ≤ Grado 1) dagli effetti reversibili del trattamento precedente per amiloidosi MM o AL
13. Incapace di deglutire le compresse o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa
14. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva, come aritmia non controllata (incluso l'intervallo QT corretto di Frederica (QTc) ≥470 msec) o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
15. Procedura chirurgica maggiore entro ≤14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio, radioterapia ≤14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, trattamento sistemico entro 14 giorni prima della prima dose di APG -2575
16. Infezione recente che richiede un trattamento sistemico completato ≤14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
17. Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'inizio dell'APG-2575 (per la sicurezza dei pazienti, i pazienti potrebbero ricevere la vaccinazione COVID-19 prima o durante il periodo di studio come giudicato vantaggioso dall'operatore sanitario)
18. Il soggetto ha qualsiasi tumore maligno concomitante o recente ≤ 1 anno prima della registrazione ad eccezione di: carcinoma della pelle a cellule basali o squamose, qualsiasi carcinoma in situ. NOTA: se c'è una storia o un precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici per il loro cancro.
19. Richiede il trattamento con un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A
20. Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia
21. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
22. Qualsiasi altra condizione o circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio