APG-2575 en combinación con nuevos regímenes terapéuticos en sujetos con mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años de edad

2. Pacientes con MM (para el Grupo A y el Grupo B): Pacientes con MM recidivante/refractario según los criterios del IMWG de 2016, tratados previamente con al menos 1 pero no más de 4 líneas de terapia previa para MM. Mientras tanto, el MM refractario se define como una enfermedad que progresa con la terapia de rescate o progresa dentro de los 60 días posteriores al último tratamiento.

   Pacientes con amiloidosis AL (para el Grupo C SOLAMENTE): Pacientes con amiloidosis AL cuando cumplen con:

   i. diagnóstico histoquímico basado en la detección por microscopía polarizante de material verde birrefringente en especímenes de tejido teñidos con rojo Congo, el tipo debe haber sido confirmado inequívocamente.

   ii. tienen afectación orgánica sintomática. Solo la púrpura y/o el síndrome del túnel carpiano no son aceptables.

   iii. tener al menos una línea previa de terapia sistémica para AL. Los pacientes que no logran al menos un PR a la terapia de primera línea en 3 meses son elegibles.

   IV. Todos los pacientes con MM/AL deben tener una enfermedad medible de amiloidosis AL definida por al menos UNO de los siguientes:

   • Proteína monoclonal sérica ≥1,0 ​​g/dl por electroforesis de proteínas
   • >200 mg de proteína monoclonal en la orina en electroforesis de 24 horas
   • Concentración sérica diferencial de FLC (dFLC, diferencia entre la cadena ligera libre [FLC] formadora de amiloide [implicada] y la formadora no amiloide [no implicada]) > 5 mg/dL; O FLC sérica de 7,5 mg/dL siempre que la proporción de FLC κ/λ sea anormal (κ/λ <0,26 para pacientes con FLC λ monoclonal, κ/λ >1,65 para pacientes con FLC κ monoclonal).
3. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
4. Esperanza de vida ≥ 6 meses

5. Función hematológica adecuada definida como:

   1. ANC ≥1.0 x 10^9/L independiente del apoyo del factor de crecimiento dentro de los 7 días de la primera dosis con el fármaco del estudio
   2. Hemoglobina ≥8 g/dL sin transfusión o apoyo con factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
   3. Recuento de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L sin soporte de transfusión dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (para pacientes con MM); o recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L o ≥ 50 x 10^9/L si hay afectación de la médula ósea independientemente del apoyo transfusional en cualquiera de los dos (para pacientes con amiloidosis AL).

6. Función hepática y renal adecuada definida como:

   1. AST y ALT < 3 veces el límite superior de lo normal (LSN)
   2. Depuración de creatinina >30 ml/min (para pacientes con MM); o Creatinina ≤3 mg/dL y CrCL ≥25 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (para pacientes con amiloidosis AL)
   3. Bilirrubina < 1,5 x ULN (excepto si se considera secundario al síndrome de Gilbert y principalmente bilirrubinemia indirecta)
7. PT/INR ≤2 x ULN y PTT (o aPTT) ≤2 x ULN
8. Sujetos femeninos que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: sin menstruación durante ≥2 años; o antecedentes de histerectomía; o antecedentes de ligadura de trompas bilateral; o antecedentes de ovariectomía bilateral). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
9. Sujetos masculinos y femeninos que aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., condones, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual o pareja esterilizada) durante el período de terapia y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio
10. Capacidad para completar cuestionarios por sí mismos o con ayuda (solo para pacientes con amiloidosis AL)

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con MM con MM recién diagnosticado, sin tratamiento previo para MM o que solo habían sido tratados con tratamiento paliativo localizado o esteroides menos del equivalente de dexametasona 40 mg diarios durante 4 días). Los pacientes con amiloidosis AL con amiloidosis AL no han sido tratados con ninguna terapia sistémica, o amiloidosis AL clínicamente manifiesta de mieloma múltiple, es decir, criterios CRAB originales. La extensión de la plasmocitosis de la médula no es prohibitiva.
2. El sujeto ha recibido terapia antineoplásica dentro de las 2 semanas anteriores a la fecha de inicio del tratamiento del estudio.
3. El sujeto ha recibido previamente un trasplante alogénico de células madre (independientemente del momento)
4. Sujetos que planean someterse a un trasplante de células madre antes de la progresión de la enfermedad en este estudio, es decir, estos sujetos no deben inscribirse para reducir la carga de la enfermedad antes del trasplante.
5. Terapia dirigida por BCL-2 dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. (Se permite la terapia dirigida por BCL-2 más de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio).
6. Solo para el brazo A/C: los sujetos muestran evidencia de intolerancia a la pomalidomida, que se define como sujetos que suspendieron el tratamiento debido a cualquier EA relacionado con el tratamiento previo con pomalidomida.
7. Solo para el brazo B: los sujetos muestran evidencia de intolerancia a daratumumab o lenalidomida, que se define como sujetos que discontinuaron debido a cualquier AA relacionado con el tratamiento previo con daratumumab o lenalidomida.
8. Pacientes con cualquier infección sistémica activa no controlada, incluida, entre otras, la infección activa por el virus de la hepatitis B o C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido
9. El sujeto tiene neuropatía periférica ≥ grado 3 excepto causada por amiloidosis AL
10. El sujeto tiene leucemia de células plasmáticas (>2.0*10^9/L de células plasmáticas circulantes por diferencial estándar) o macroglobulinemia de Waldenström o síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel)
11. Plasmaféresis <35 días antes del inicio del fármaco del estudio
12. Falta de recuperación total (es decir, ≤ toxicidad de grado 1) de los efectos reversibles del tratamiento previo para la amiloidosis MM o AL
13. Incapacidad para tragar tabletas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa
14. Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada (incluido el intervalo QT corregido de Frederica (QTc) ≥470 mseg) o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
15. Procedimiento de cirugía mayor dentro de ≤14 días antes de iniciar el tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio, radioterapia ≤14 días antes de iniciar el tratamiento del estudio, tratamiento sistémico dentro de los 14 días antes de la primera dosis de APG -2575
16. Infección reciente que requiere tratamiento sistémico que se completó ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
17. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de APG-2575 (para la seguridad de los pacientes, los pacientes podrían recibir la vacuna COVID-19 antes o durante el período de estudio según lo considere beneficioso el HCP)
18. El sujeto tiene cualquier neoplasia maligna concurrente o reciente ≤ 1 año antes del registro con la excepción de: cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cualquier carcinoma in situ. NOTA: Si hay antecedentes o malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer.
19. Requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A
20. Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
21. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
22. Cualquier otra condición o circunstancia que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.