Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib bei Patienten mit fortschreitender fibröser Kohlenminenstaub-induzierter interstitieller Lungenerkrankung

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung im Einklang mit der International Conference on Harmonisation Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (ICH-GCP) und lokalen Gesetzen, die vor dem Eintritt in die Studie unterzeichnet wurden (und vor jedem Studienverfahren, einschließlich des Versands einer bereits vorhandenen hochauflösenden Computertomographie (HRCT) , Spirometrie oder andere medizinische Aufzeichnungen an den Gutachter).
• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von >= 18 Jahren bei Besuch 1.
• Progressive Fibrosing Coal Mine Dust-Induced Interstitial Lung Disease (PF-CMD-ILD) basierend auf einer Vorgeschichte von mindestens 5 Jahren Arbeit im übertägigen oder untertägigen Kohlebergbau und Vorhandensein einer progressiven massiven Fibrose (PMF) innerhalb von 24 Monaten nach dem Screening-Besuch; oder Pneumokoniose mit geringer Trübung plus prozentualer Rückgang der vorhergesagten FVC von > 10 % relativ zu einer qualitativ hochwertigen Spirometrie, die 12-24 Monate vor dem Screening-Besuch durchgeführt wurde, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Pneumokoniotische Veränderungen, die beim HRCT des Brustkorbs dokumentiert wurden. Muss große Trübungen enthalten, die mit PMF übereinstimmen, oder kleine Trübungen, die mit Pneumokoniose übereinstimmen (wie zuvor beschrieben).
• Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO), korrigiert um Hämoglobin (Hb) ≥ 30 % und < 80 %, vorhergesagt normal beim Screening-Besuch.
• FVC >= 45 % vorhergesagt beim Screening-Besuch.

Ausschlusskriterien:

• Für Patienten mit PMF und früheren Spirometriedaten, stabile Lungenfunktion basierend auf einem Rückgang der prozentualen vorhergesagten FVC von < 10 % im Vergleich zur neuesten hochwertigen Spirometrie, die mindestens 12 Monate, aber nicht mehr als 5 Jahre vor dem Screening erhalten wurde
• Fortgesetzte Beschäftigung in einem Job, wie z. B. im aktiven Bergbau, der mit einer anhaltenden Exposition gegenüber Kohlenminenstaub oder lungengängigem kristallinem Quarzstaub verbunden ist.
• Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening-Besuch.
• Bilirubin > 1,5 x ULN beim Screening-Besuch.
• Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel beim Screening-Besuch.

• Patienten mit zugrunde liegender chronischer Lebererkrankung (Child-Pugh-B- oder -C-Leberfunktionsstörung). Kinder-Pugh-A-Patienten können aufgenommen und mit einer Dosis von 100 mg BID begonnen werden

  • Vorherige Behandlung mit Nintedanib oder Pirfenidon.
  • Andere Prüftherapie, die innerhalb von 1 Monat oder 6 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert größer war) vor dem Screening-Besuch erhalten wurde.
• Verwendung eines der folgenden Medikamente zur Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD): Azathioprin (AZA), Cyclosporin, MMF, Tacrolimus, orale Kortikosteroide (OCS) > 20 mg/Tag und die Kombination von OCS+AZA+NAC innerhalb von 4 Wochen von Besuch 2, Cyclophosphamid innerhalb von 8 Wochen nach Besuch 2, Rituximab innerhalb von 6 Monaten nach Screening-Besuch. Es wird erwartet, dass die in Frage kommenden Patienten mit komorbider rheumatoider Arthritis (RA) oder anderen Bindegewebserkrankungen (CTD) mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) behandelt werden, z. Methotrexat oder TNF-Hemmer. Alle zugelassenen RA/CTD-Medikamente sind zu Studienbeginn und während der Studie in stabilen Dosen erlaubt.
• Diagnose der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) basierend auf den Leitlinien der American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS)/Japanese Respiratory Society (JRS)/Latin American Thoracic Association (ALAT) von 2011.

• Signifikante pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), definiert durch einen der folgenden Punkte

  • Früherer klinischer oder echokardiographischer Nachweis einer signifikanten Rechtsherzinsuffizienz
  • Vorgeschichte einer Rechtsherzkatheterisierung mit einem Herzindex <= 2 l/min/m²
  • PAH, die eine parenterale Therapie mit Epoprostenol/Treprostinil erfordert
• Nach Ansicht des Prüfarztes andere klinisch signifikante Lungenanomalien.
• Größere extrapulmonale physiologische Einschränkung (z. Brustwandanomalie, großer Pleuraerguss)

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen, eine der folgenden:

  • Schwere Hypertonie, unkontrolliert unter Behandlung (≥160/100 mmHg), innerhalb von 6 Monaten nach Besuch 1
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Besuch 1
  • Instabile Herzangina innerhalb von 6 Monaten nach Besuch 1

• Blutungsrisiko, einschließlich eines der folgenden:

  • Bekannte genetische Prädisposition für Blutungen.

  • Patienten, die benötigen

    • Fibrinolyse, therapeutische Antikoagulation in voller Dosis (z. Vitamin-K-Antagonisten, direkte Thrombinhemmer, Heparin, Hirudin)
    • Hochdosierte Thrombozytenaggregationshemmung. [Anmerkung: Prophylaktisches niedrig dosiertes Heparin oder Heparinspülung nach Bedarf zur Aufrechterhaltung eines intravenösen Verweilsystems (z. Enoxaparin 4000 I.E. sc. pro Tag) sowie die prophylaktische Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern (z. Acetylsalicylsäure bis zu 325 mg/Tag oder Clopidogrel mit 75 mg/Tag oder äquivalente Dosen anderer Thrombozytenaggregationshemmer) sind nicht verboten].
  • Vorgeschichte eines hämorrhagischen Ereignisses des zentralen Nervensystems (ZNS) innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening-Besuch.

• Eines der folgenden innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch:

  • Hämoptyse oder Hämaturie
  • Aktive gastrointestinale (GI) Blutungen oder GI-Geschwüre
  • Schwere Verletzung oder Operation (Urteil des Ermittlers).
• Gerinnungsparameter: International Normalized Ratio (INR) >2, Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) um >1,5 x ULN bei Besuch 1.
• Vorgeschichte eines thrombotischen Ereignisses (einschließlich Schlaganfall und vorübergehender ischämischer Attacke) innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening-Besuch.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder seinen Bestandteilen (d. h. Sojalecithin)
• Patienten mit Erdnussallergie.
• Andere Krankheiten, die die Testverfahren oder nach Einschätzung des Prüfarztes beeinträchtigen können, können die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder den Patienten bei der Teilnahme an dieser Studie gefährden.
• Lebenserwartung für andere Krankheiten als ILD < 2,5 Jahre (Beurteilung durch den Prüfarzt).
• Geplante größere chirurgische Eingriffe.
• Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder in der Lage sind, hochwirksame Verhütungsmethoden gemäß ICH M3 (R2) anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr führen, sowie eine Barrieremethode für 28 Tage vor und 3 Monate nach der Verabreichung von Nintedanib. Eine Liste der Verhütungsmethoden, die diese Kriterien erfüllen, finden Sie in der Patienteninformation. Eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft unfruchtbar. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie
• Nach Ansicht des Ermittlers aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch, der den Patienten daran hindert, sich an das Protokoll zu halten.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, die Studienverfahren zu verstehen oder zu befolgen, einschließlich des Ausfüllens von selbst ausgefüllten Fragebögen ohne Hilfe.
• Ein Studienteilnehmer darf während der Teilnahme an dieser Forschungsstudie nicht an einer anderen Forschungsstudie teilnehmen.