Werkzaamheid en veiligheid van Nintedanib bij patiënten met progressieve fibroserende door koolmijnstof veroorzaakte interstitiële longziekte

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met de internationale conferentie over harmonisatie, de tripartiete richtlijn voor goede klinische praktijken (ICH-GCP) en lokale wetten, ondertekend voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (en voorafgaand aan enige studieprocedure, inclusief verzending van reeds bestaande hoge resolutie computertomografie (HRCT) , spirometrie of andere medische dossiers aan de beoordelaar).
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten >= 18 jaar bij bezoek 1.
• Progressive Fibrosing Coal Mine Dust-Induced Interstitial Lung Disease (PF-CMD-ILD) op basis van een geschiedenis van ten minste 5 jaar werk in bovengrondse of ondergrondse kolenmijnbouw en aanwezigheid van Progressive Massive Fibrosis (PMF) binnen 24 maanden na screeningbezoek; of pneumoconiose met kleine troebelheid plus daling van het percentage voorspelde FVC van > 10% ten opzichte van spirometrie van hoge kwaliteit uitgevoerd 12-24 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Pneumoconiotische veranderingen gedocumenteerd op HRCT-screening op de borst. Moet grote opaciteiten bevatten die overeenkomen met PMF of kleine opaciteiten die overeenkomen met pneumoconiose (zoals eerder beschreven).
• Koolmonoxidediffusiecapaciteit (DLCO) gecorrigeerd voor hemoglobine (Hb) ≥ 30% en <80% voorspeld normaal bij screeningbezoek.
• FVC >= 45% voorspeld bij screeningsbezoek.

Uitsluitingscriteria:

• Voor mensen met PMF en spirometriegegevens uit het verleden, stabiele longfunctie op basis van een procentuele daling van de voorspelde FVC van < 10% ten opzichte van de meest recente spirometrie van hoge kwaliteit verkregen ten minste 12 maanden maar niet meer dan 5 jaar voorafgaand aan de screening
• Voortgezet werk in een baan zoals actieve mijnbouw in verband met aanhoudende blootstelling aan kolenmijnstof of inadembaar kristallijn silicastof.
• Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALAT) > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) bij screeningbezoek.
• Bilirubine > 1,5 x ULN bij screeningsbezoek.
• Creatinineklaring <30 ml/min berekend met de Cockcroft-Gault-formule tijdens het screeningsbezoek.

• Patiënten met een onderliggende chronische leveraandoening (Child Pugh B of C leverinsufficiëntie). Child Pugh A-patiënten kunnen worden ingeschreven en gestart met een dosis van 100 mg tweemaal daags

  • Eerdere behandeling met nintedanib of pirfenidon.
  • Andere experimentele therapie ontvangen binnen 1 maand of 6 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer was) voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• Gebruik van een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van interstitiële longziekte (ILD): azathioprine (AZA), ciclosporine, MMF, tacrolimus, orale corticosteroïden (OCS) >20 mg/dag en de combinatie van OCS+AZA+NAC binnen 4 weken van bezoek 2, cyclofosfamide binnen 8 weken van bezoek 2, rituximab binnen 6 maanden na screeningbezoek. Van de in aanmerking komende patiënten met comorbide reumatoïde artritis (RA) of andere bindweefselaandoeningen (CTD) wordt verwacht dat ze disease-modifying anti-reumatic drug (DMARD) gebruiken, b.v. methotrexaat of TNF-remmers. Alle goedgekeurde RA/CTD-medicatie is toegestaan ​​in stabiele doses bij baseline en tijdens het onderzoek.
• Diagnose van idiopathische longfibrose (IPF) op basis van de richtlijnen van de American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS)/Japanese Respiratory Society (JRS)/Latin American Thoracic Association (ALAT) 2011.

• Significante pulmonale arteriële hypertensie (PAH) gedefinieerd door een van de volgende

  • Eerder klinisch of echocardiografisch bewijs van significant rechterhartfalen
  • Geschiedenis van rechterhartkatheterisatie met een cardiale index <= 2 l/min/m²
  • PAH waarvoor parenterale therapie met epoprostenol/treprostinil nodig is
• Naar het oordeel van de onderzoeker andere klinisch significante longafwijkingen.
• Ernstige extrapulmonale fysiologische beperking (bijv. borstwandafwijking, grote pleurale effusie)

• Hart- en vaatziekten, een van de volgende:

  • Ernstige hypertensie, ongecontroleerd onder behandeling (≥160/100 mmHg), binnen 6 maanden na bezoek 1
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden na bezoek 1
  • Onstabiele cardiale angina binnen 6 maanden na bezoek 1

• Bloedingsrisico, inclusief een van de volgende:

  • Bekende genetische aanleg voor bloedingen.

  • Patiënten die nodig hebben

    • Fibrinolyse, volledige dosis therapeutische antistolling (bijv. vitamine K-antagonisten, directe trombineremmers, heparine, hirudine)
    • Hoge dosis plaatjesaggregatieremmers. [Opmerking: profylactische lage dosis heparine of heparinespoeling indien nodig voor onderhoud van een inwonend intraveneus apparaat (bijv. enoxaparine 4000 I.E. sc per dag), evenals profylactisch gebruik van plaatjesaggregatieremmers (bijv. acetylsalicylzuur tot 325 mg/dag, of clopidogrel 75 mg/dag, of equivalente doses van andere plaatjesaggregatieremmers) zijn niet verboden].
  • Geschiedenis van hemorragisch centraal zenuwstelsel (CZS) -gebeurtenis binnen 12 maanden na screeningbezoek.

• Een van de volgende zaken binnen 3 maanden na het screeningsbezoek:

  • Bloedspuwing of hematurie
  • Actieve gastro-intestinale (GI) bloedingen of GI-zweren
  • Ernstig letsel of operatie (oordeel van de onderzoeker).
• Stollingsparameters: International Normalised Ratio (INR) >2, verlenging van protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) met >1,5 x ULN bij bezoek 1.
• Voorgeschiedenis van trombotische voorvallen (inclusief beroerte en voorbijgaande ischemische aanval) binnen 12 maanden na het screeningsbezoek.
• Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksmedicatie of de componenten ervan (d.w.z. sojalecithine)
• Patiënten met pinda-allergie.
• Een andere ziekte die de testprocedures kan verstoren of naar het oordeel van de onderzoeker kan de deelname aan de studie belemmeren of kan de patiënt in gevaar brengen bij deelname aan deze studie.
• Levensverwachting voor andere ziekten dan ILD < 2,5 jaar (beoordeling door onderzoeker).
• Geplande grote chirurgische ingrepen.
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken volgens ICH M3 (R2) die resulteren in een laag faalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik, evenals één barrièremethode gedurende 28 dagen vóór en 3 maanden na toediening van nintedanib. Een lijst met anticonceptiemethoden die aan deze criteria voldoen, vindt u in de patiënteninformatie. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie
• Naar het oordeel van de Onderzoeker actief alcohol- of drugsmisbruik waardoor de patiënt zich niet aan het protocol kan houden.
• Patiënten die de procedures van het onderzoek, waaronder het invullen van zelf-ingevulde vragenlijsten, niet zonder hulp kunnen begrijpen of volgen.
• Een proefpersoon mag tijdens zijn deelname aan dit onderzoek niet deelnemen aan een ander onderzoek.