Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с прогрессирующим волокнистым интерстициальным заболеванием легких, вызванным угольной пылью

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие в соответствии с Трехсторонним руководством по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации (ICH-GCP) и местными законами, подписанное до начала исследования (и до любой процедуры исследования, включая отправку ранее существовавшего компьютерного томографа высокого разрешения (HRCT) , спирометрию или другие медицинские записи рецензенту).
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте >= 18 лет на визите 1.
• Прогрессирующее фиброзное интерстициальное заболевание легких, вызванное угольной пылью (PF-CMD-ILD), основанное на истории не менее 5 лет работы в открытой или подземной добыче угля и наличии прогрессирующего массивного фиброза (PMF) в течение 24 месяцев после визита для скрининга; или пневмокониоз с малым затемнением плюс снижение процента прогнозируемой ФЖЕЛ > 10% по сравнению с высококачественной спирометрией, выполненной за 12-24 месяца до визита для скрининга, по оценке исследователя.
• Пневмокониотические изменения, документированные при скрининговой КТВР органов грудной клетки. Должен включать большие затемнения, соответствующие ПМФ, или небольшие затемнения, соответствующие пневмокониозу (как описано ранее).
• Диффузионная способность угарного газа (DLCO) с поправкой на гемоглобин (Hb) ≥ 30% и <80% от нормы при скрининговом посещении.
• ФЖЕЛ >= 45% от прогноза при скрининговом визите.

Критерий исключения:

• Для пациентов с PMF и данными спирометрии в прошлом: стабильная функция легких, основанная на снижении прогнозируемой ФЖЕЛ в процентах <10% по сравнению с самой последней высококачественной спирометрией, полученной не менее чем за 12 месяцев, но не более чем за 5 лет до скрининга.
• Продолжение работы на такой работе, как активная горнодобывающая промышленность, связанная с постоянным воздействием пыли угольных шахт или вдыхаемой пыли кристаллического кремнезема.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 1,5 x Верхний предел нормы (ВГН) на скрининговом визите.
• Билирубин > 1,5 x ULN на скрининговом визите.
• Клиренс креатинина <30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта при скрининговом посещении.

• Пациенты с сопутствующими хроническими заболеваниями печени (печеночная недостаточность по Чайлд-Пью B или C). Пациенты Чайлд-Пью А могут быть включены в исследование и начинать лечение с дозы 100 мг два раза в сутки.

  • Предшествующее лечение нинтеданибом или пирфенидоном.
  • Другая исследуемая терапия, полученная в течение 1 месяца или 6 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до визита для скрининга.
• Использование любого из следующих препаратов для лечения интерстициальной болезни легких (ИЗЛ): азатиоприн (АЗА), циклоспорин, ММФ, такролимус, пероральные кортикостероиды (ОКС) >20 мг/день и комбинация ОКС+АЗА+НАК в течение 4 недель визита 2, циклофосфамид в течение 8 недель после визита 2, ритуксимаб в течение 6 месяцев после визита для скрининга. Ожидается, что подходящие пациенты с сопутствующим ревматоидным артритом (РА) или другими заболеваниями соединительной ткани (ЗСТ) будут принимать противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (БМАРП), например. метотрексат или ингибиторы ФНО. Все утвержденные препараты для лечения РА/СТД разрешены в стабильных дозах на исходном уровне и во время исследования.
• Диагностика идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) на основе рекомендаций Американского торакального общества (ATS)/Европейского респираторного общества (ERS)/Японского респираторного общества (JRS)/Латиноамериканской торакальной ассоциации (ALAT) 2011 г.

• Значительная легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), определяемая любым из следующих

  • Предыдущие клинические или эхокардиографические признаки выраженной правожелудочковой сердечной недостаточности
  • Катетеризация правых отделов сердца в анамнезе с сердечным индексом <= 2 л/мин/м²
  • ЛАГ, требующая парентеральной терапии эпопростенолом/трепростинилом
• По мнению следователя, другие клинически значимые легочные аномалии.
• Большое внелегочное физиологическое ограничение (например, аномалии грудной клетки, большой плеврит)

• Сердечно-сосудистые заболевания, любое из следующего:

  • Тяжелая артериальная гипертензия, неконтролируемая на фоне лечения (≥160/100 мм рт. ст.), в течение 6 месяцев после визита 1
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после визита 1
  • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после визита 1

• Риск кровотечения, включая любое из следующего:

  • Известная генетическая предрасположенность к кровотечениям.

  • Пациенты, которым требуется

    • Фибринолиз, полная доза терапевтических антикоагулянтов (например, антагонисты витамина К, прямые ингибиторы тромбина, гепарин, гирудин)
    • Антиагрегантная терапия высокими дозами. [Примечание: профилактическое введение низких доз гепарина или промывание гепарином по мере необходимости для обслуживания постоянного внутривенного устройства (например, эноксапарин 4000 МЕ с.к. в сутки), а также профилактическое применение антиагрегантной терапии (напр. ацетилсалициловая кислота до 325 мг/сут, или клопидогрел по 75 мг/сут, или эквивалентные дозы другой антитромбоцитарной терапии) не запрещены].
  • Геморрагические явления в центральной нервной системе (ЦНС) в анамнезе в течение 12 месяцев после скринингового визита.

• Любое из следующего в течение 3 месяцев после скринингового визита:

  • Кровохарканье или гематурия
  • Активное желудочно-кишечное (ЖК) кровотечение или желудочно-кишечные язвы
  • Серьезная травма или хирургическое вмешательство (решение следователя).
• Параметры коагуляции: международное нормализованное отношение (МНО)> 2, удлинение протромбинового времени (ПВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) более чем в 1,5 раза выше ВГН на визите 1.
• История тромботических событий (включая инсульт и транзиторную ишемическую атаку) в течение 12 месяцев после скринингового визита.
• Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или его компонентам (т. соевый лецитин)
• Пациенты с аллергией на арахис.
• Другое заболевание, которое может помешать процедурам тестирования или, по мнению исследователя, может помешать участию в исследовании или может подвергнуть пациента риску при участии в этом исследовании.
• Ожидаемая продолжительность жизни при заболеваниях, отличных от ИЗЛ, < 2,5 лет (оценка исследователя).
• Запланированные серьезные оперативные вмешательства.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
• Женщины детородного возраста, не желающие или не способные использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью в соответствии с ICH M3 (R2), которые приводят к низкой частоте неудач — менее 1% в год при последовательном и правильном использовании, а также один барьерный метод в течение 28 дней. до и через 3 месяца после введения нинтеданиба. Список методов контрацепции, отвечающих этим критериям, приведен в информации для пациента. Женщина считается способной к деторождению, т. е. фертильной, после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Постоянные методы стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.
• По мнению исследователя, активное злоупотребление алкоголем или наркотиками помешает пациенту соблюдать протокол.
• Пациенты, неспособные понять или следовать процедурам исследования, включая заполнение анкет самостоятельно без посторонней помощи.
• Субъект исследования не может участвовать в другом исследовании, участвуя в этом исследовании.