Phase-II-Studie zum Vergleich der Konversionsrate zu einer Operation mit hepatischer arterieller Infusionschemotherapie mit einer systemischen Chemotherapie bei Patienten mit nicht resezierbaren kolorektalen Lebermetastasen

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter Darmkrebs (CRC) und radiologischer oder histologischer Nachweis von Lebermetastasen.

2. Die Inoperabilität des CRLM wird von einem zentralisierten multidisziplinären Expertengremium (bestehend aus Chirurgen, Radiologen, interventionellen Radiologen und medizinischen Onkologen) bestätigt. Das Gremium überprüft den CT-Scan und das MRT der Patienten (wöchentliche Webkonferenz). Nicht-Resektabilitätskriterien (eines der folgenden Kriterien):

   • Eine vorgezogene R0/R1-Resektion aller CRLM (die mindestens zwei ausreichend perfundierte und drainierte Segmente hinterlässt) ist nicht möglich
   • Lebermetastasen in Kontakt mit großen Gefäßen der Restleber, die eine Resektion des Gefäßes für eine R0-Resektion erfordern würden (d. h. Tumorbeteiligung der rechten und linken Hauptportalvene, der drei Hauptlebervenen oder der retrohepatischen Vena cava)
3. Mindestens eine messbare Lebermetastase gemäß RECIST v1.1
4. Alter ≥18 Jahre
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
7. Normale Leberfunktion International normalisierte Ratio (INR) < 1,5 ULN
8. Neutrophile >1500/mm³
9. Blutplättchen > 100 x 109/l (Transfusion erlaubt)
10. Hämoglobin >9 g/dl (Transfusion erlaubt)
11. Bilirubin < 1,5-fache Obergrenze der Normalwerte (ULN)
12. Aminotransferasen <5 ULN, alkalische Phosphatase <5 ULN
13. Berechnete Kreatinin-Clearance >30 ml/min (Formel von Cockcroft und Gault)
14. Urinteststreifen für Proteinurie von weniger als 1+ ist innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt erforderlich; wenn der Urinteststreifen >= 2+ ist, muss ein 24-Stunden-Urin für Protein =< 1 g Protein in 24 Stunden zeigen, um die Teilnahme an der Studie zu ermöglichen; HINWEIS: Urinanalyse ist ebenfalls akzeptabel
15. Einverständniserklärung, unterzeichnet vom Patienten oder seinem gesetzlichen Vertreter

Ausschlusskriterien:

1. Patient, der für eine Behandlung mit kurativer Absicht von CRLM geeignet ist (d. h. Resektion und/oder Thermoablation), entsprechend dem lokalen multidisziplinären Team und/oder der zentralen Überprüfung. Definitive anatomische Kontraindikation für eine vollständige chirurgische Resektion (eines der folgenden Kriterien):

   • Mehr als zwei Läsionen in allen Lebersegmenten
   • Bilobare Lebermetastasen und mehr als drei Läsionen > 3 cm im Leberlappen, der am wenigsten betroffen ist (d. h. die zukünftige Restleber)
   • Bilobare Lebermetastasen und Krankheitsleber erstrecken sich auf > 50 %
2. Extrahepatische Tumorerkrankung (außer ≤ 3 Lungenknoten < 10 mm, die für eine kurativ beabsichtigte Resektion/Thermoablation geeignet sind, und nicht resezierter Primärtumor ohne oder mit leichten Symptomen)
3. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Patienten, die sich von einer größeren Operation nicht vollständig erholt haben
4. Strahlentherapie zur Zielläsion innerhalb von 4 Wochen vor der Studie (Eine 2-wöchige Auswaschung ist für palliative Bestrahlung zulässig.)
5. Hat bekannte unkontrollierte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis
6. Periphere Neuropathie CTCAE v4.03 ≥ Grad 2

7. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.

   Hinweis: Teilnehmer mit (A) Basalzellkarzinom der Haut, (B) Plattenepithelkarzinom der Haut, (C) niedriggradigem Schilddrüsenkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht betroffen ausgeschlossen.

8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat. Ersatztherapien wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapien bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz gelten nicht als Form der systemischen systemischen Behandlung und sind zulässig.
9. Unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch aktive kardiovaskuläre Erkrankung: zum Beispiel zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 24 Wochen vor der Randomisierung. Haben Sie symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF; New York Heart Association II-IV) oder symptomatische oder schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörungen.
10. Haben Sie signifikante Blutgerinnungsstörungen oder Anzeichen einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie
11. Hatte eine signifikante Blutungsepisode aus dem Gastrointestinaltrakt (GI) oder der Lunge
12. Haben Sie eine Vorgeschichte von GI-Perforation und / oder Fisteln oder intraabdominellen Abszessen innerhalb von 24 Wochen vor der Randomisierung.
13. Haben Sie eine Vorgeschichte von HNPCC-Syndrom oder Polyposis
14. innerhalb von 24 Wochen vor der Randomisierung ein arterielles thromboembolisches Ereignis oder eine laufende Behandlung mit Antikoagulanzien zu therapeutischen Zwecken erlebt haben.
15. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
16. Schwanger sind oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Für Frauen im gebärfähigen Alter und Männer Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente führen. Postmenopausale Frauen sind wie folgt definiert: 1) müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, > 50 Jahre alt oder 2) Alter ≤ 50 Jahre alt und seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sein, ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression und follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol im postmenopausalen Bereich (>40 mIU/ml), 3) vorherige bilaterale Ovarektomie
17. Patienten, die überempfindlich auf experimentelle Medikamente reagieren
18. Patienten, die gegenüber CHO-Zellprodukten oder anderen rekombinanten oder humanisierten Antikörpern überempfindlich sind
19. Bei Kontraindikationen für experimentelle Medikamente
20. Leiden (z. B. psychologischer, geografischer oder medizinischer Art), das die Einhaltung der Studien- und Nachsorgeverfahren nicht zulässt oder darauf hindeutet, dass der Patient nach Ansicht des Prüfarztes kein geeigneter Kandidat für die Studie ist.