Estudio de fase II que compara la tasa de conversión a cirugía con quimioterapia de infusión arterial hepática con quimioterapia sistémica en pacientes con metástasis colorrectal no resecables solo en el hígado

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal confirmado histológicamente (CCR) y prueba radiológica o histológica de metástasis hepática.

2. La irresecabilidad del CRLM será confirmada por un panel de expertos multidisciplinario centralizado (compuesto por cirujanos, radiólogos, radiólogos intervencionistas y oncólogos médicos). El panel revisará la tomografía computarizada y la resonancia magnética de los pacientes (conferencia web semanal). Criterios de no resecabilidad (uno de los siguientes criterios):

   • No es posible la resección R0/R1 inicial de todo el CRLM (que deja al menos dos segmentos adecuadamente perfundidos y drenados)
   • Metástasis hepáticas en contacto con vasos principales del hígado remanente que requerirían resección del vaso para una resección R0 (es decir, compromiso tumoral de las venas porta principal derecha e izquierda, de las tres venas hepáticas principales o de la vena cava retrohepática)
3. Al menos una metástasis hepática medible según RECIST v1.1
4. Edad ≥18 años
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
6. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
7. Función hepática normal Cociente internacional normalizado (INR) <1,5 LSN
8. Neutrófilos >1500/mm³
9. Plaquetas >100 x 109/L (transfusión permitida)
10. Hemoglobina >9 g/dL (transfusión permitida)
11. Bilirrubina <1,5 veces el límite superior de los valores normales (LSN)
12. Aminotransferasas <5 ULN, fosfatasa alcalina <5 ULN
13. Depuración de creatinina calculada >30 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault)
14. Se requiere tira reactiva de orina para proteinuria de menos de 1+ dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio; si la tira reactiva de orina es >= 2+, entonces una prueba de proteína en orina de 24 horas debe demostrar =< 1 g de proteína en 24 horas para permitir la participación en el estudio; NOTA: El análisis de orina también es aceptable
15. Consentimiento informado firmado por el paciente o su representante legal

Criterio de exclusión:

1. Paciente elegible para tratamiento con intención curativa de CRLM (es decir, resección y/o termoablación), según el equipo multidisciplinario local y/o la revisión central. Contraindicación anatómica definitiva para la resección quirúrgica completa (cualquiera de los siguientes criterios):

   • Más de dos lesiones en todos los segmentos hepáticos
   • Metástasis hepática bilobar y más de tres lesiones > 3 cm en el lóbulo hepático el menos afectado (es decir, el futuro hígado remanente)
   • Las metástasis hepáticas bilobulares y la enfermedad hepática se extienden >50%
2. Enfermedad tumoral extrahepática (excepto ≤3 nódulos pulmonares <10 mm considerados susceptibles de resección/termoablación con intención curativa y tumor primario no resecado sin síntomas o con síntomas leves)
3. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o pacientes que no se han recuperado completamente de una cirugía mayor
4. Radioterapia dirigida a la lesión dentro de las 4 semanas anteriores al estudio (se permite un lavado de 2 semanas para la radiación paliativa).
5. Tiene metástasis del SNC activa no controlada conocida y/o meningitis carcinomatosa
6. Neuropatía periférica CTCAE v4.03 ≥ grado 2

7. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.

   Nota: Los participantes con (A) carcinoma de células basales de la piel, (B) carcinoma de células escamosas de la piel, (C) cáncer de tiroides de bajo grado o carcinoma in situ (p. ej., cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no excluido.

8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo, como la tiroxina, la insulina o la terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, no se considera una forma de tratamiento sistémico sistémico y está permitida.
9. Hipertensión no controlada o enfermedad cardiovascular clínicamente activa: por ejemplo, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, angina inestable, infarto de miocardio dentro de las 24 semanas anteriores a la aleatorización. Tiene insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (CHF; New York Heart Association II-IV) o arritmia cardíaca sintomática o mal controlada.
10. Tiene trastornos hemorrágicos significativos o evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
11. Ha tenido un episodio de sangrado significativo del tracto gastrointestinal (GI) o del pulmón
12. Tener antecedentes de perforación y/o fístula GI, o absceso intraabdominal dentro de las 24 semanas anteriores a la aleatorización.
13. Tiene antecedentes de síndrome HNPCC o poliposis
14. Haber experimentado cualquier evento tromboembólico arterial o tratamiento en curso con anticoagulantes con fines terapéuticos dentro de las 24 semanas anteriores a la aleatorización.
15. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
16. Está embarazada o amamantando. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Para las mujeres en edad fértil y los hombres, el acuerdo de permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio. Se define a las mujeres posmenopáusicas que: 1) deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses, > 50 años o 2) Edad ≤ 50 años y amenorreica durante 12 meses o más en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica y hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol en el rango posmenopáusico (>40 mIU/mL), 3) ovariectomía bilateral previa
17. Pacientes que son hipersensibles a las drogas experimentales.
18. Pacientes hipersensibles a productos de células CHO u otros anticuerpos recombinantes o humanizados
19. En caso de contraindicación de fármacos experimentales
20. Tener cualquier condición (p. ej., psicológica, geográfica o médica) que no permita cumplir con el estudio y los procedimientos de seguimiento o que sugiera que el paciente, en opinión del investigador, no es un candidato apropiado para el estudio.