Dosiseskalations- und Dosisexpansionsstudie von ZX-4081 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Metastasierende oder lokal fortgeschrittene bösartige Tumore (Brustkrebs, Urothelkrebs, Eierstockkrebs, Melanom, NSCLC, Nierenzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, Darmkrebs und hepatozelluläres Karzinom), die fortgeschritten sind, refraktär sind, nicht vertragen oder für die es keinen kurativen Behandlungsstandard gibt.
2. Messbare Erkrankung mit mindestens 1 Läsion, die für eine Bewertung des Ansprechens gemäß RECIST 1.1 geeignet ist.
3. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
4. Hat einen Leistungsstatus von 0-2 auf der ECOG-Leistungsskala.
5. Lebenserwartung > 12 Wochen zu Studienbeginn.

6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

   Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

7. Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie und mindestens 120 Tage nach dem letzten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
8. Alter ≥ 18 Jahre beim Screening.
9. In der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Studienanweisungen zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine Krankheit, die für eine Therapie mit kurativer Absicht geeignet ist.
2. Unbehandelte oder unkontrollierte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
3. Jede gleichzeitige oder kürzliche Anwendung (innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) von Chemotherapie, Immuntherapie oder biologischer oder hormoneller Therapie zur Krebsbehandlung.
4. Nicht abgeklungene Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, definiert als nicht abgeklungen auf NCI CTCAE v5.0 Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Alopezie und Vitiligo.
5. Systemische Kortikosteroide in Dosen von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
6. Der Patient hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
7. Patienten mit bekannter aktiver HIV-, Hepatitis- oder aktiver COVID-19-Infektion. (Patienten, die gegen Hepatitis B geimpft wurden und nur für den Hepatitis B-Oberflächenantikörper positiv sind, dürfen an der Studie teilnehmen). Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B- oder -C-Virus sind, müssen auf eine nicht nachweisbare Viruslast getestet werden.

8. Patienten mit instabiler/ungenügender Herzfunktion:

   1. dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association,
   2. Unkontrollierter Bluthochdruck,
   3. akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten,
   4. Klinisch bedeutsame Herzrhythmusstörungen,
   5. Eine deutliche Baseline-Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 470 Millisekunden (ms) (CTCAE-Grad 1) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia.
9. Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP) (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms).
10. Die Anwendung von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern.
11. Gleichzeitige Anwendung oder kürzliche Anwendung (mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit ZX-4081) von Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Hemmer und CYP3A4/5-Induktoren sind (siehe 5.4.2 für eine Liste von Studienmedikationen, die während dieser Zeit nicht erlaubt sind). diese Studie).
12. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die sensitive Substrate mit geringer therapeutischer Breite für eines der folgenden sind: CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2D6 und CYP3A4 (siehe 5.4.2 für eine Liste der Studienmedikationen, die während dieser Studie nicht zugelassen sind).
13. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die sensitive Substrate mit geringer therapeutischer Breite für einen der folgenden Transporter sind: P-Glycoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
14. Kürzliche Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (innerhalb von 4 Tagen vor Beginn der Behandlung mit ZX-4081) oder eines Histamin-H2-Blockers (innerhalb von 2 Tagen vor Beginn der Behandlung mit ZX-4081).
15. Unkontrollierte Begleiterkrankung.
16. Der Patient hat gleichzeitig eine andere aktive Malignität als Nicht-Melanom-Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder oberflächlichen Blasenkrebs, der sich einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen einer Krankheit unterzogen hat. Patienten mit anderen früheren malignen Erkrankungen sind geeignet, wenn sie > 2 Jahre krankheitsfrei sind.
17. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening.
18. Der Patient hat bekannte psychiatrische, Drogenmissbrauchs- oder andere Störungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
19. Patienten, die schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.