Dosisescalatie- en dosisexpansiestudie van ZX-4081 bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Gemetastaseerde of lokaal gevorderde solide tumor maligniteiten (borstkanker, urotheelkanker, eierstokkanker, melanoom, NSCLC, niercelcarcinoom, plaveiselcelkanker van het hoofd en de nek, colorectale kanker en hepatocellulair carcinoom) die voortgeschreden is, ongevoelig is voor, intolerantie voor, of waarvoor geen curatieve zorgstandaard bestaat.
2. Meetbare ziekte met ten minste 1 laesie die vatbaar is voor responsbeoordeling volgens RECIST 1.1.
3. Demonstreer een adequate orgaanfunctie. Alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
4. Heeft een prestatiestatus van 0-2 op de ECOG-prestatieschaal.
5. Levensverwachting >12 weken bij baseline.

6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

   Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en 120 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op de laatste dag.

7. Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten chirurgisch steriel zijn, of moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek en ten minste 120 dagen na de laatste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken.
8. Leeftijd ≥18 jaar bij screening.
9. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en studie-instructies op te volgen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft een ziekte die geschikt is voor therapie die curatief wordt toegediend.
2. Onbehandelde of ongecontroleerde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
3. Elk gelijktijdig of recent gebruik (binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, welke langer is) van chemotherapie, immunotherapie of biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker.
4. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie, gedefinieerd als niet verdwenen naar NCI CTCAE v5.0 Graad 0 of 1, met uitzondering van alopecia en vitiligo.
5. Systemische corticosteroïden in doses van meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent.
6. Patiënt heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
7. Patiënten die een actieve hiv-, hepatitis- of actieve COVID-19-infectie hebben gekend. (Patiënten die zijn gevaccineerd tegen hepatitis B en die alleen positief zijn voor het hepatitis B-oppervlakte-antilichaam mogen deelnemen aan het onderzoek). Patiënten die positief zijn voor het hepatitis B- of C-virus moeten worden getest op en een niet-detecteerbare virale belasting hebben.

8. Patiënten met instabiele/ontoereikende hartfunctie:

   1. New York Heart Association Klasse 3 of 4 congestief hartfalen,
   2. Ongecontroleerde hypertensie,
   3. Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden,
   4. Klinisch belangrijke hartritmestoornissen,
   5. Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval >470 milliseconden (ms) (CTCAE graad 1) met behulp van Fredericia's QT-correctieformule.
9. Een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (TdP) (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom).
10. Het gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen.
11. Gelijktijdig gebruik of recent gebruik (minstens 2 weken voor aanvang van de behandeling met ZX-4081) van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-remmers en CYP3A4/5-inductoren zijn (zie 5.4.2 voor een lijst met studiemedicatie die niet is toegestaan ​​tijdens deze studie).
12. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn met een smalle therapeutische breedte voor een van de volgende: CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2D6 en CYP3A4 (zie 5.4.2 voor een lijst met studiemedicatie die tijdens deze studie niet is toegestaan).
13. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn met een smalle therapeutische index voor een van de volgende transporteiwitten: P-glycoproteïne (P-gp) en Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
14. Recent gebruik van een protonpompremmer (binnen 4 dagen voor de start van de ZX-4081-behandeling) of een histamine H2-blokker (binnen 2 dagen voor de start van de ZX-4081-behandeling).
15. Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte.
16. Patiënt heeft gelijktijdig een andere actieve maligniteit dan niet-melanome huidkanker, carcinoma in situ van de cervix of oppervlakkige blaaskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van ziekte. Patiënten met andere eerdere maligniteiten komen in aanmerking als ze langer dan 2 jaar ziektevrij zijn.
17. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen na screening.
18. Patiënt heeft psychiatrische stoornissen, middelenmisbruik of andere stoornissen gekend die naar de mening van de onderzoeker de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
19. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, vanaf het screeningsbezoek tot en met 30 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.